盘点：肾病研究盘点（一）

肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习

【1】Nat Med：不适合顺铂治疗的高风险尿路上皮癌患者的新辅助PD-L1加CTLA-4阻断疗法

免疫检查点疗法正在对局部尿路上皮癌患者进行新辅助治疗测试，其中一项研究报告了接受抗PD-L1单药治疗的顺铂治疗不适合患者的相关数据。该研究报道，肿瘤体积大的患者（已知的大于临床T2疾病高危特征）治疗响应较少，病理完全响应率为17%。

最近，有研究人员在顺铂不适用的患者中，报告了联用PD-L1（durvalumab）和抗CTLA-4（tremelimumab）新辅助试验（NCT02812420）的第一个试点，所有肿瘤均确定为具有高风险特征（ n=28）。高危特征包括体积庞大的肿瘤、变异组织学、淋巴管侵袭、肾积水和/或高等级上尿道疾病特征。主要终点是安全性。研究人员观察到28例患者中有6例（21%）发生了≥3级免疫相关的不良事件，包括无症状的实验室异常（n = 4）、肝炎和结肠炎（n = 2）。研究人员还观察到37.5%的患者具有病理完全反应，58%的患者完成手术后降至pT1或以下（n=24）。

最后，研究人员指出，他们提供了新辅助联合抗PD-L1加抗CTLA-4治疗的初步安全性、有效性和生物标志物数据，但仍旧需要进一步研究，特别是顺铂不适用的高风险特征患者，目前没有既定的新辅助治疗护理标准。

【2】Sci Rep：线粒体自噬相关基因PINK1和PARK2是乳头状肾细胞癌生存的独立预后标志物

最近，有研究人员调查了乳头状肾细胞癌中线粒体自噬相关基因PINK1和PARK2及其与预后的关系。

研究人员在由290个肿瘤和33个相应的非肿瘤性肾组织组成的TCGA队列中分析了PINK1和PARK2的芯片数据；并调查了95名乳头状肾细胞癌患者队列的蛋白质表达数据，并与包括生存期在内的临床病理参数相关。PINK1和PARK2在乳头状肾细胞癌中的转录水平和蛋白水平显著下调。PINK1和PARK2的转录水平降低与总生存呈负相关（P＜0.05）。在蛋白水平上，PARK2和PINK1的表达呈正相关（相关系数0.286，p=0.04），PINK1蛋白表达减少对更短生存期有预后作用。另外，转移的肿瘤和pT阶段较高的肿瘤中PINK1蛋白水平较低。多变量分析表明，PINK1和PARK2的mRNA表达以及PINK1蛋白表达是更短总生存的独立预后因素。PINK1的下调是乳头状肾细胞癌较差生存的有力预测因素。

最后，研究人员指出，在切除的pRCC中，免疫组化PINK1的表达应被视为常规实践的附加预后标志物。

【3】Nutrients ：不吃早餐，晚餐太晚……不健康的饮食习惯可能引起"蛋白尿"

近年来，慢性肾脏疾病（CKD）患者的发病率、住院率均有明显升高，尤其是终末期肾脏疾病，其发病率为每年每百万人287例，而且需要肾脏替代疗法的患者人数还在持续增加。CKD的主要原因包括糖尿病、高血压和肥胖，而这些都是由不良饮食习惯引起的。目前，评估饮食与CKD之间关系的研究主要集中在营养摄入或营养平衡上。除此之外，近年来，包括进餐时间和进餐方式在内的饮食习惯也受到了关注。饮食习惯与生活方式相关的疾病有关，作为可改变的危险因素，了解这些不健康的饮食习惯对于治疗与生活方式有关的疾病（例如糖尿病或肥胖症）非常重要。尽管引起代谢紊乱的不健康饮食习惯是CKD的潜在危险因素，但饮食习惯与CKD之间的关系尚未完全阐明。

最近，来自日本金泽大学附属医院的研究人员做了一项回顾性队列研究，旨在探讨不良饮食习惯与CKD的关键预后因素--蛋白尿发作之间的关系。相关研究成果发表在《Nutrients》杂志上。蛋白尿，顾名思义，就是尿液中有蛋白质。正常尿液中含少量小分子蛋白，普通尿常规检查无法测出，当尿液中蛋白增加到尿常规检查可以测出时，即为蛋白尿。在这项研究中，研究人员调查了1998年至2014年间在金泽市进行年度医学检查的超过2.6万名40岁以上的患者，平均随访期为3.4年。不健康饮食习惯的定义为：晚餐太晚（每周3次或更多次在进餐后2小时内上床睡觉）；每周3次或3次以上不吃早餐；快速饮食（比同年龄段的人吃饭要快）；夜宵（每周在晚餐后加餐3次或以上）。参与者的平均年龄为68岁，其中44％是男性。基线特征显示，在所有不健康饮食习惯中，占比最多的是快速饮食（29％），其次是晚餐太晚（19％）、夜宵（16％）和不吃早餐（9％）。在随访期间内，有10.6%的参与者发展为尿蛋白，每年每1千人的发生率为32.7。通过分析每种不健康饮食习惯的Kaplan-Meier曲线和蛋白尿发作的危险比，研究人员发现，在多变量调整后，晚餐太晚和不吃早餐的参与者蛋白尿发作的风险明显较高（分别为p = 0.016和p = 0.016）。但快速饮食和夜宵与蛋白尿发作的风险增加无关（分别为p = 0.994和p = 0.222）。此外，对于任何类型的不健康饮食习惯，基线饮食习惯与每个基线变量，即年龄、性别和BMI之间的相互作用均不显着。在随访期间，不健康的饮食习惯与体重指数或腰围身高比的变化也无关。

总而言之，不健康的饮食习惯与不健康的作息习惯一样，影响着我们的身体健康，导致人体正常的生理功能紊乱而感染疾病。

【4】Kidney Int：足细胞Lon蛋白酶1表达减少促进足细胞病变进展

足细胞的线粒体功能障碍会导致肾小球疾病进展，虽然改善足细胞线粒体功能的具体治疗靶点尚不明确。新兴证据表明，线粒体功能障碍与足细胞病变的发病机制密切相关，但介导足细胞线粒体功能障碍的分子机制仍不清楚。Lon蛋白酶1（Lonp1）是位于线粒体基质中的重要可溶性蛋白酶，尽管其在足细胞损伤中的确切作用尚未确定。

在该研究中，研究人员采用足细胞特异性Lon蛋白酶1敲除小鼠研究了这种足细胞蛋白酶在肾小球损伤和足细胞病变进展中的特异性作用。在肾活检样本中观察到，Lon蛋白酶1在肾小球中的表达水平下调，证实局灶性节段性肾小球硬化症和微小病变患者的尿蛋白水平与肾小球病变呈负相关。足细胞特异性缺失Lon蛋白酶1可引起严重的蛋白尿、重度肾损伤，最终导致小鼠死亡。在机制上，研究人员发现持续抑制足细胞Lon蛋白酶1可引起的线粒体稳态失衡和功能障碍，进而导致足细胞损伤和肾小球硬化。体外实验证实了Lon蛋白酶1的肾脏保护作用，该酶可抑制线粒体功能障碍和足细胞凋亡。

综上，该研究揭示了Lon蛋白酶1在足细胞中的调控作用，或可为足细胞肾病提供新的治疗方法。