Nat Rev Neurol热点综述: 免疫治疗+帕金森病=?

现多种证据表明，免疫系统功能异常在帕金森病（PD）中扮演着特殊的角色。新加坡总医院神经内科Eng-KingTan团队在发表在Nature Reviews Neurology 的Parkinson disease and the immune system-associations, mechanisms and therapeutics一文中从临床观察、临床前实验和临床研究的证据中提取信息对自身免疫机制、中枢和外周炎症机制及免疫遗传因素在PD中的作用进行详细的综述，并基于此开发免疫治疗。

PD的标志性病理变化包括α-突触核蛋白阳性包涵体(路易体和路易神经突)以及在黑质和其他大脑区域中多巴胺能神经元的丢失。免疫系统的异常功能也被认为PD易感性和进展的关键因素，这个新领域为确定新的治疗靶点和减慢或逆转神经变性的策略提供机会。

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免疫系统与PD的关联与机制

PD的风险增加与某些自身免疫学疾病相关。流行病学研究显示，涉及超过31万名患有33种不同的自身免疫性疾病患者，其中包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、恶性贫血、桥本病、风湿性多肌痛和Graves病，与PD风险增加有关。患有自身免疫性疾病的患者发生PD的风险增加33%。多项研究表明，PD患者血清和脑脊液中存在针对α-突触核蛋白的自身抗体。

但临床流行病学仍未始终观察到自身免疫性疾病与PD间的关联，血清及脑脊液针对α-突触核蛋白的自身抗体研究结果不一致。这些矛盾的发现使得很难确定α-突触核蛋白的自身抗体是有利有弊。

由于血脑屏障的存在，一直认为大脑是免疫特权的器官。但诸多证据表明，先天性和适应性免疫反应可能均与神经退行性疾病的中枢神经形态相关。小胶质细胞是大脑中的局部先天免疫细胞，通过清除碎屑和维持中枢神经形态的稳态来保护中枢神经形态。研究显示α-突触核蛋白可通过Toll样受体4(TLR4)途径或TLR2途径激活小胶质细胞，而小胶质细胞又对多巴胺能神经元和其他易感细胞产生毒性(其机制包括炎性体激活和促炎细胞因子的产生、星形胶质细胞转化成神经毒性表型、通过MHC-I和II激活适应性免疫系统的抗原呈递)。

先天性和适应性免疫系统均会产生细胞免疫反应，其中涉及分子介导的T细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞核自然杀伤细胞等细胞群的活动及体液免疫反应。在PD患者中已观察到外周细胞核体液免疫反应的异常调节。

消化道与肠神经系统之间的相互作用在PD的发病机理中也起着重要作用。“α-突触核蛋白的病理学通过消化道和神经丛胃肠道扩散到脑干，最终上升到黑质”的假说也被提出。此外，“肠道炎症过程和与营养不良相关的肠道炎症在PD中起致病作用”的观点支持率在增长。新出现的证据也表明肠道菌群可调节在PD中重要的炎症过程。

对来自自身免疫性疾病和局部放电的全基因组关联研究的数据分析显示，与PD相关的基因区域与自身免疫状况相关的基因区域之间存在重叠现象。此外，与自身免疫性疾病相关的基因的蛋白质产物与PD相关的基因的蛋白质产物间存在相互作用网络。总之，基因表达和蛋白质途径的遗传关联研究和生物信息学分析表明，PD和自身免疫性疾病之间存在多基因风险变体和分子途径。

图1 PD和免疫系统的相互影响

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免疫治疗

现几种免疫治疗对PD具有潜在的作用，包括：

· 发作前用抗炎药和免疫抑制剂治疗以降低风险；

· 抗体中和细胞外α-突触核蛋白聚集体；

· 恢复溶酶体功能并加快α-突触核蛋白清除率；

· 免疫抑制剂抑制促炎细胞因子的释放；

· 阻止免疫细胞外渗和将MHC抗原呈递给T细胞；

· 调节CD4+和CD8+T细胞活性；

· 调节调节性T细胞的活性诱导免疫耐受；

· 修改PD风险基因的表达。

实验模型中自身免疫性疾病、细胞和体液免疫反应受损、炎性细胞活化和免疫调节异常均与PD相关，并为神经炎症在PD病理生理学中的作用提供了证据，但因果机制仍在争论中。大多数针对PD的免疫靶向疗法的临床研究都被各种因素所限。尽管如此，越来越多的证据为进一步研究寻找新的免疫靶点和开发改变PD的改变免疫疗法的策略提供了动力。