前列腺素可使肺再生，“沉默的杀手”无处可逃

导语

“燃烧的是香烟，消耗的是生命”，由吸烟导致的肺部疾病——慢性阻塞性肺病，简称“慢阻肺”（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种常见的慢性疾病。COPD与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，由于它起病隐匿、症状不典型，一旦有显着症状就医时，往往已经是中、重度时期，因而被称为“沉默的杀手”。数据显示，我国慢阻肺总患病人数约1亿人，60岁以上人群患病率超过27%；年死亡近100万人，仅次于心脑血管病和癌症，已成为居民主要死因的第三位。

COPD作为呼吸内科中最常见的肺部疾病之一，其发病机制是易感个体的组织破坏增加以及组织修复异常，由于目前的疗法不能改变疾病的进程，因此有必要开发针对组织再生的新治疗策略。

近日，Science Advances发表了题为“A transcriptomics-guided drug target discovery strategy identifies receptor ligands for lung regeneration”的研究：通过转录组学指导的药物靶点发现策略确定了肺再生的受体配体——前列腺素E 2 (Prostaglandin E 2， PGE 2 ) 和前列环素 (Prostaglandin 2， PGI 2 ) ，这两种受体具有恢复吸烟对肺上皮细胞造成损害的能力。

图1 研究成果（图源：Science Advances）

文章中揭示了：

（1）体外和体内研究表明PGE 2和PGI 2在类器官培养中的肺泡上皮细胞上具有强大的预防和再生能力；

（2）通过在分选的肺上皮细胞上进行的转录组学研究确定了参与细胞凋亡的基因，并且它们可作为与肺组织修复有关的前列腺素可修饰途径。

图2 前列腺素在肺再生中的潜在作用（图源：Science Advances）

总之，在这项研究中，PGE 2和PGI 2类似物对体内和体外CS诱导的肺泡上皮祖细胞损伤具有保护作用。虽然研究的重点是慢性阻塞性肺病，但可能对急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化等受肺泡祖细胞类似缺陷影响的疾病同样有效。总体而言，这些数据为专门解决呼吸系统疾病中的修复肺部缺陷提供了前瞻性的治疗策略。

COPD诊断与治疗的发展现状

肺具有复杂的结构，支气管树由支气管、细支气管和肺泡组成，随着分叉数的增加，支气管树内支气管的宽度会减小。10次分叉后，支气管直径预计在1.08mm左右，该特征使得对肺的诊断和治疗变得复杂。

肺部疾病可能由感染、吸烟或吸入二手烟草烟雾、氡、石棉或其他形式的空气污染引起。肺病通常包括诸如肺癌、COPD、肺炎、肺结核和哮喘等疾病。其中，COPD和肺癌是最普遍的两种肺部疾病，2020年全球新发肺癌病例为220万，COPD患者总数为2.192亿人次。

图3 2015-2020年分地区COPD死亡率（图源^[3]）

（一）肺部疾病的诊断

肺病诊断包括开放肺活检、介入肺病学诊断和传统的放射扫描方法。传统扫描包括X光、CT扫描、PET-CT扫描和MRI等方法，其准确性经常受到质疑。在目前所有的这些肺癌诊断方案中，介入肺脏学具有定位精确、副作用少和诊断率高的独特优势。 COPD介入肺病治疗方法的手术类型包括热蒸汽消融、瓣膜治疗和线圈治疗。热蒸汽消融是通过支气管路径，将热蒸汽输送至靶肺段，通过空气对流方式进行能量传递，突破原本肺部含气量高等能量传递阻碍，显着改善患者生活质量及肺功能，提升患者运动耐量，并能保留更多健康肺部组织。 2022年3月21日，堃博医疗公告，公司热蒸汽治疗系统InterVapor（包含热蒸汽治疗设备及一次性使用经支气管内窥镜热蒸汽治疗导管）获得国家药监局批准上市，标志着这款产品在中国商业化落地。

图4 InterVapor获批信息（图源：国家药监局官网）

公告显示，目前，InterVapor已在欧洲和亚太的12个国家和地区获批上市。其STEP-UP试验的统计数据及临床数据均显示，在12个月随访中，与标准治疗相比，经支气管热蒸汽肺消融术治疗后的患者肺功能和生活质量均显着改善。该治疗方式于2019至2022年连续四年被纳入慢性阻塞性肺疾病全球创议，推荐用于重度和极重度肺气肿患者。

2019年InterVapor被美国FDA授予突破性医疗器械称号。另外，InterVapor是世界上第一个也是唯一一个治疗慢性阻塞性肺病和肺病等肺部疾病的热蒸汽能消融系统，可以有效地与国际品牌开发的产品竞争。

（二）肺部疾病的治疗

COPD药物治疗可分为四大类，支气管扩张剂、长效β2受体激动剂（Long Acting Beta Agonist， LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（Long Acting Muscarinic Antagonists， LAMA）和吸入性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroids， ICS），基于不同的症状和恶化程度的评估。 基于支气管扩张剂的COPD治疗是通过改变气道平滑肌的张力引起气道扩张。经常使用可有效预防或减轻慢阻肺的症状。COPD的初始治疗通常是使用LABA和LAMA。对于中度至极重度COPD患者，ICS与LABA联合治疗可有效改善肺功能，较单药更有效降低急性加重的发生率。三联疗法比单一药物治疗更能改善症状并降低风险。

尽管如此，COPD的药物治疗主要用于缓解症状，减少疾病恶化的频率和严重程度，提高心肺耐力和健康。截至目前，尚无确凿的临床试验证据表明现有药物可以调节肺功能的长期下降。

1. 华纳药厂深耕吸入制剂领域

华纳药厂在呼吸系统疾病用药领域积极挖掘临床需求未被满足的细分赛道，布局针对哮喘、慢性阻塞性肺病等适应症的吸入用制剂，率先抢占市场。目前，公司在研项目包括吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用盐酸氨溴索溶液、吸入用异丙托溴铵溶液、吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液等。头豹研究院曾评价，华纳药厂吸入制剂研发能力强，多款在研药物有望于近期上市，将推动业绩的增长。

2. 百诚医药冲刺仿制药研发

1月25日，百诚医药表示，关于肺部疾病公司自主研发的仿制药项目很多：例如妥洛特罗贴剂，其适应症为缓解支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所致的呼吸困难等症状，目前进展为待中式放大；还有能够治疗大量浓稠痰液的COPD，慢性支气管炎、肺气肿等慢性呼吸系统感染的乙酰半胱氨酸泡腾片也正等待中试放大。

综上所述，攻克慢阻肺还有很长的路要走，无论是在诊断方面亦或是药物治疗，都需要投入更多的心血去研究更为有效的治疗手段，从而在根本上解决病痛。除此之外，加强早筛、早诊、早治对急性加重患者具有极其重要的意义，未来亟需着力提升我国慢阻肺患者对于慢阻肺急性加重的认知及自我管理水平，树立早诊早治意识，日常也应培养良好的生活习惯，通过戒烟，减少危险因素等方式预防急性加重发生，让“沉默的杀手”无处遁形。

参考资料：

[1]https：//www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abp8322

[2]Fortier SM， Penke LR， Peters-Golden M. Illuminating the lung regenerative potential of prostanoids. Sci Adv. 2022 Mar 25；8(12)：eabp8322. doi： 10.1126/sciadv.abp8322. Epub 2022 Mar 23. PMID： 35319993.

[3]【招银国际】介入肺病学市场的先驱

[4]堃博医疗热蒸汽治疗系统InterVapor获批上市

[5]华纳药厂一季度营收同比增长超2成 原料药与制剂业务比翼齐飞

[6]百诚医药：关于肺部疾病公司自主研发的仿制药项目较多 例如妥洛特罗贴剂