CMI：中国科学院张亚光/孙兵等合作发现维生素B6调节IL-33稳态以缓解2型炎症

白细胞介素-33 (IL-33)是诱导2型免疫反应和维持免疫稳态的关键核细胞因子。IL-33在组织细胞中的精细调节对于控制气道炎症中的2型免疫反应至关重要，但其机制尚不清楚。

2023年5月23日，中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所/中国科学院分子细胞科学卓越中心张亚光、孙兵及同济大学徐金富、梁硕共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“Vitamin B6 regulates IL-33 homeostasis to alleviate type 2 inflammation”的研究论文，该研究表明维生素B6能够调节IL-33稳态以缓解2型炎症。该研究发现健康个体的血清中磷酸吡哆醇(PLP，维生素B6的一种活性形式)浓度高于哮喘患者。哮喘患者血清PLP浓度降低与肺功能恶化和炎症密切相关。在小鼠肺部炎症模型中，该研究发现PLP减轻了2型免疫反应，这种抑制作用依赖于 IL-33的活性。

机制研究表明，在体内吡哆醛(pyridoxal, PL)需要转化为PLP，通过调节IL-33的稳定性来抑制2型应答。在吡哆醛激酶(PDXK)杂合的小鼠中，PL向PLP的转化受到限制，肺中IL-33水平升高，加重2型炎症。此外，该研究发现小鼠双微体同源基因2(MDM2)，一种E3泛素蛋白连接酶，可以泛素化IL-33的N端并维持IL-33在上皮细胞中的稳定性。PLP通过蛋白酶体途径降低MDM2介导的IL-33多泛素化，降低IL-33水平。此外，在小鼠模型中，吸入PLP可减轻哮喘相关效应。综上所述，维生素B6调节MDM2介导的IL-33稳定性，抑制2型免疫反应，这可能有助于开发一种潜在的过敏相关疾病的预防和治疗剂。

IL-33是一种组织源性核细胞因子，被鉴定为IL-1家族成员，在调节和维持免疫反应和修复组织损伤中起重要作用。成熟IL-33结合靶细胞ST2，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、2型先天淋巴样细胞(ILC2s)和T辅助2 (TH2)细胞。全基因组关联研究表明，IL-33和白细胞介素1受体样1 (IL1RL1/ ST2)位点的遗传变异可导致哮喘易感性增加。因此，IL-33的调控对于IL-33介导的过敏性炎症免疫应答至关重要。由于其丰富的基础表达，有多种机制限制其活性。研究表明，IL-33含有泛素化修饰，这对IL-33的稳态至关重要。然而，关于泛素化调节IL-33稳定性的详细机制的证据有限。

维生素B6是一种人体不能自行合成的必需营养素。维生素B6以六种不同的形式存在：吡哆醇(PN)、吡哆醛(PL)、吡哆胺(PM)及其磷酸化衍生物。PLP是活性形式，在体内通过吡哆醛激酶(PDXK)转化为磷酸化形式。临床研究发现，成人哮喘患者血浆磷酸吡哆醛(PLP)浓度较低，补充维生素B6可降低类风湿关节炎患者哮喘发作的频率和严重程度，减轻促炎反应。尽管越来越多的证据表明维生素B6具有抗炎活性，但维生素B6在2型免疫反应中的功能仍有待进一步探索。

维生素B6通过IL-33减轻2型炎症（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

MDM2是一种E3连接酶。MDM2是p53信号通路的下游，调控p53降解形成负反馈。MDM2可与RB蛋白相互作用并泛素化以控制细胞周期进程。MDM2通过依赖于MDM2的泛素-蛋白酶体途径增强FOXO3a降解，抑制细胞增殖。MDM2也可以靶向一些底物介导非降解泛素化。近期研究表明，MDM2与Foxp3相互作用，介导Foxp3泛素化，增强其稳定性，正向调节Treg细胞功能。MDM2可介导HDAC3的单泛素化，增加其稳定性。

该研究强调了维生素B6对哮喘患者的重要性。该研究发现MDM2可以与IL-33相互作用以维持上皮细胞中IL-33的稳定性，维生素B6可以减弱E3连接酶MDM2介导的IL-33泛素化，从而促进IL-33降解并调节依赖于pdxk介导的PLP产生的2型肺部炎症。该研究结果可能有助于将维生素B6作为一种潜在的预防和治疗过敏性炎症的药物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01029-6