NEJM Evid:靶向肝脏腺相关病毒基因治疗糖原贮积病VI型,获显著效果

2022-06-15 MedSci原创 MedSci原创

小儿糖原贮积病Ⅳ型(GSD-Ⅳ)是一类先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病。糖原贮积病Ⅳ型又称支链淀粉病、Andersen病,Maroteaux–Lamy综合征,是由淀粉1,4-1,6转葡

小儿糖原贮积病Ⅵ型(GSD-Ⅵ)(Hers病,Maroteaux–Lamy综合征系因肝磷酸化酶缺陷所造成,以肝脏病变为主,较罕见。患儿多在幼儿期即呈现肝大和生长迟缓,低糖血症、高脂血症和酮体增高,程度均较轻,无心脏和骨骼肌受累症状;随着年龄增长,肝大和生长滞后情况也逐渐好转,且常在青春发育期消失。多数患儿无须治疗,为防止发生低血糖,可采取多次少量方式进餐,或给予高碳水化合物膳食。

VI 型粘多糖贮积症 (MPS VI) 是一种遗传性多系统溶酶体疾病,由于芳基硫酸酯酶 B (ARSB) 缺乏,导致糖胺聚糖 (GAG) 广泛积累,并在尿液中排泄量增加。 MPS VI 的特点是进行性多发性骨发育不全、结缔组织和心脏受累,以及肝脾肿大。

研究采用肝脏定向基因治疗载体AAV8,表达ARSB,从而达到治疗GSD-VI的作用。

九名患者被纳入三个队列,依次接受递增剂量的载体。 根据研究方案,在 120 至 240 分钟内将载体以 30 至 210 毫升的体积一次性注入外周静脉。

本研究的主要目的是调查 AAV2/8.TBG.hARSB 载体的安全性。 安全性评估包括体格检查和生命体征、不良事件记录和实验室检测,包括免疫学检测(详情参见研究方案)。 在血清、尿液、粪便、唾液和精液中评估载体脱落(后者仅针对单个成年参与者 01-001 进行)。 次要目标是通过生化测定(尿 GAG 浓度和血清 ARSB)、18,22 耐力测试、肺和心脏功能测试以及(儿童)健康评估问卷调查 AAV2/8.TBG.hARSB 载体的功效 [(C)HAQ-DI] 评估生活质量

9 名 MPS VI 患者(5 名男性和 4 名女性;(表 1)被纳入三个剂量组之一。治疗时,患者年龄介于 5 至 29 岁之间(14±7,平均年龄 ± SD),他们被诊断为 MPS VI 在 1 至 25 岁之间通过测量酶活性和 ARSB 测序。所有参与者接受 ERT,每周 1 mg galsulfase/kg,持续时间不定,但在载体输注前至少 12 个月。ERT 在 7 至 14 天前停止基因治疗。

在 低剂量队列中,参与者 01-001 和 01-002 在载体给药后 8 周内,血清 ARSB 从无法检测到平均健康值的 16% 至 23%。在参与者 01-001 和 01-002 中,当两名参与者重新开始 ERT 时,平均 (±SD) 血清 ARSB 增加分别持续(分别为 485±82 和 351±75 pg/ml)至第 54 周和第 55 周由于与基线相比增加(分别为 4.2 和 3.5 倍)尿 GAG 浓度(图 1)。在参与者 01-003 中,血清 ARSB 在所有时间点仍然无法检测到,尿 GAG 比 LD 队列中的其他两名参与者增加得更快(达到的浓度是基线的三倍),因此需要在基因后第 27 周更早地重新引入 ERT治疗(图 1)。在重新引入 ERT 后,所有三名参与者的尿 GAG 浓度都恢复到基线水平。重新引入 ERT 后,在谷底测量的血清 ARSB 高于相应的基因治疗前值(图 2A)。相比之下,ERT 后 5 至 6 天,血清 ARSB 与参与者 01-003 的相应基因治疗前值相当,后者在基因治疗后未显示血清 ARSB 可检测到的增加(图 2A)。尽管参与者 01-002 在 Covid-19 大流行期间错过了几次 ERT 输注,但在两次 ERT 输注之间的 14 至 21 天间隔后,他的尿 GAG 排泄量保持稳定,并且低于基因治疗前相应的 ERT 后值(图 2B) )。

接受高载体剂量的所有参与者均显示持续较高的平均 (±SD) 血清 ARSB(697±205、690±95、2,049±632 和 591±192 pg/ml 参与者 01-006、01-007、01- 008 和 01-009,分别)与 LD 和 ID 队列相比,对应于并稳定在平均健康值的大约 30%。参与者 01-006、01-007 和 01-009 显示尿 GAG 适度增加(图 1),低于未治疗的 MPS VI 患者的平均浓度(321 mg/g 肌酐)。没有 ERT 的时间长达 104 周,这是该队列中最长的观察时间点。参与者 01-008 的血清 ARSB 峰值与平均健康值相似,尿 GAG 排泄与基线相当(1.3 倍)。然而,从第 49 周开始,参与者 01-008 显示血清 ARSB 逐渐减少,尿 GAG 排泄增加(图 1),这促使建议在第 71 周重新开始 ERT。两种血清天冬氨酸转氨酶(AST)均未增加在第 49 周和第 71 周,参与者 01-008 检测到 ALT 或抗 ARSB 抗体。

Figure 1

总之,在 9 名患者中单次静脉注射 AAV2/8.TBG.hARSB 与即时不良反应无关,仅在高剂量组与血清 ARSB 表达变化和尿 GAG 轻度增加有关, 从而支持有效的肝脏基因转移。 需要对这些患者进行进一步的随访以及更大规模和更长的临床试验,以确定这种治疗的潜在临床效用。

原始出处:

Liver-Directed Adeno-Associated Virus–Mediated Gene Therapy for Mucopolysaccharidosis Type VI. https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200052

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    2022-06-14 小元

    NEJM上果然牛,感谢梅斯更新及时

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