Nature 发现:卵子源性成人糖尿病的表观遗传机制

2022-08-17 科技部 科技部

这为认识和防控糖尿病等慢性疾病提供新的科学视角。

糖尿病、心血管疾病等慢性疾病发病率高且严重影响人类健康,目前尚缺乏有效预防和治疗手段。近期,来自我国复旦大学、浙江大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的研究团队在《Nature》杂志发表题为“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency”的研究成果,证实糖尿病高糖环境诱导卵母细胞母源效应因子DNA双加氧酶TET3表达降低,造成父本基因组DNA去甲基化障碍,导致子代胰岛素分泌不足,最终出现糖尿病易感性的代际遗传。

研究人员建立高血糖小鼠模型,将高糖卵母细胞体外受精后,形成早期胚胎并移植到健康母鼠体内获得子代。在排除孕期宫内高糖的影响后发现,高糖卵子来源的子一代小鼠糖耐量受损,主要表现为胰岛素分泌不足,子二代未发现糖耐量异常。通过对高糖成熟期卵母细胞转录组测序发现,母源效应因子TET3基因表达下降。对子一代胎鼠胰岛细胞全基因组甲基化测序发现,葡萄糖激酶(GCK)等胰岛素分泌基因的启动子区存在高水平甲基化。这种高甲基化状态最早出现于受精卵的雄原核,随着发育一直延续到成年子代胰岛细胞中,且呈现为父本特异性。通过特异性TET3基因敲除和TET3 mRNA回补实验,研究人员发现卵母细胞TET3基因不同程度缺失能够导致子代GCK基因高甲基化状态和糖耐量受损,回补TET3 mRNA可使高甲基化和糖耐量受损表型得到改善。同时,研究人员在女性糖尿病患者卵母细胞和早期胚胎中分别发现TET3 mRNA表达降低和GCK基因甲基化水平升高。

综上,该研究印证了TET3蛋白是卵母细胞介导糖尿病代际遗传的重要因子,母源TET3蛋白下调通过影响父源基因组DNA去甲基化导致子代糖尿病易感性增加,这为认识和防控糖尿病等慢性疾病提供新的科学视角。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

注:此研究成果摘自《Nature》杂志,文章内容不代表本网站观点和立场,仅供参考。

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