ROSAH综合症:临床症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

2022-09-20 罕见病新前沿 MedSci原创

ROSAH综合征 (retinal dystrophy,optic nerve edema,splenomegaly,anhidrosis,and migraine headache syn

ROSAH综合征 (retinal dystrophy,optic nerve edema,splenomegaly,anhidrosis,and migraine headache syndrome) 是2019被确定的一种常染色体显性疾病,病因是ALPK1突变。其特征为视网膜营养不良(retinaldystrophy)、视神经水肿(opticnerveedema)、脾肿大(splenomegaly)、无汗(anhidrosis)和偏头痛(migraineheadache)。全球病例极少。

2019年,澳大利亚儿童医学研究所的首席研究员兼临床遗传学家Robyn Jamieson发现并命名。他们从一家出现的视力丧失与世界上其他四个家庭的类似病例联系了起来,并确定了病理的遗传原因,为ALPK1 基因突变。病例发表在Genetics in Medicine上。

2020年北京协和医院宋红梅教授曾报道2例中国病例,系全亚洲的首次报道。最近江西人民医院也报道一例。

近日,风湿领域权威期刊Ann RheumDis.(影响因子27.973)发表研究,美国国家人类基因组研究所学者基于27例病例首次证明ROSAH综合征是一种由ALPK1功能获得性突变引起的自身炎症性疾病。本文将主要介绍ROSAH综合征的临床特征及有希望的治疗措施。

一、一例典型病例

有一位叫周经(化名)的31岁男病人,他自小有夜盲症,在读中学后视力慢慢变差,刚开始他以为是近视的原因,也没有太放在心上,进入大学本科后视力退化得很厉害,查出来是视网膜色素变性,最终会导致完全失明。在大学一年级期末考试的时候,周经的视力已经发展到试卷都看不清楚的程度,不得已办了退学手续。退学回家后没多久,周经的视力已经基本丧失。

祸不单行,从2017年开始,周经出现不规则的发热,38度左右,持续4年余。因反复发热,年轻的周经在家人陪伴下,去全国多家大医院进行检查确定病因。虽然做了各种检查和骨髓穿刺,也经过了专家会诊,但是始终没有确诊,医生说发热待查是医学的一个难点,没办法。周经回家后不得不面对无法确诊的事实,还要继续忍受周期性发热的痛苦。

2022年7月份,周经和他父亲来到江西省人民医院,在专家门诊余健民详细询问周经的病情和就医经过,仔细查看了之前外医院的检查结果和病历,并进行了体检,发现有脾脏肿大,还有三系细胞减少。经过一周的住院详细检查,余健民在总查房时,进行了详细分析,经过认真讨论,认为是ROSAH综合症。最终通过基因检测确诊。

二、ROSAH综合征的临床特征

与其他遗传性自身炎症性疾病相比,ROSAH综合征似乎发生在儿童相对较晚的时期。其患者具有不同的临床特征(图1)。但几乎所有患者都表现出至少一种炎症特征,包括反复发热、不适、间断性腹痛、头痛、短暂性细胞减少和葡萄膜炎伴视网膜血管炎。大多数患者出现偶发性不适,还有许多患者出现非传染性低热,并且通常在24小时内自行消退。

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图1 ROSAH综合征的临床特征

(A)视盘抬高。(B)炎症性关节炎伴糜蚀性改变。(C)胃肠道炎症。(D)巨大的脾肿大。(E)基底神经节过早矿化和脑干矿化。(G)牙根短。

基于现有病例,关节痛在ROSAH综合征患者中很常见,部位涉及手、腕、肘、脊柱、膝、踝和足部。部分患者甚至以关节病变为首发表现,因此有患者在幼时被诊断为系统性幼年特发性关节炎。患者还会出现胃肠道症状,包括痉挛性腹痛、胃食管反流病(GERD)和吞咽困难,以及便秘和肠梗阻。大多数患者有脾肿大,部分患者甚至因腹部不适或细胞减少而行脾切除术。部分患者有肝肿大。神经系统表现方面,认知功能障碍很少见,但许多患者都有反复头痛的经历,而且大脑MRI异常也很常见。

牙齿异常非常普遍,大多数患者有多发性龋齿。这种龋齿表现让部分患者被诊断为干燥综合征。并且患者还伴有唾液腺流量减少,但主观眼干症状不明显。产汗和母乳功能障碍也是ROSAH综合征患者的共同特征。少汗症或无汗症几乎是普遍的,并且从一出生就存在。

该疾病近几年才被发现,因此既往可能被误诊为其他自身炎症性疾病。如周期性发热、口腔炎、咽炎和腺炎综合征等。ROSAH综合征的模拟疾病包括幼年特发性关节炎、结节病、神经白塞病、干燥综合征和多发性硬化症。

三、ROSAH综合征的病因

ROSAH综合征由ALPK1显性突变引起,大多数队列携带p.Thr237Met突变,但该合作组还发现了一个新的ROSAH相关突变 p.Tyr254Cys。几乎所有患者都表现出至少一种与炎症一致的特征,包括反复发烧、头痛伴脑膜增强和MRI上基底节/脑干过早矿化、变形性关节炎和AA淀粉样变性。然而,即使在家庭内部,也存在显著的表型差异,一些成年人并不具有功能性视觉缺陷。虽然抗TNF和抗IL-1疗法可抑制全身炎症并改善生活质量,但抗IL-6(托珠单抗)是唯一改善眼内炎症的抗细胞因子疗法(两名患者中的两名)。患者的原始样本和突变ALPK1构建体的体外测定显示免疫激活,NF-κB信号传导、STAT1磷酸化和干扰素基因表达特征增加。具有Alpk1 T237M突变的敲入小鼠表现出亚临床炎症。在该队列中,通常不归因于炎症的临床特征也很常见,包括牙根短、牙釉质缺陷和唾液流量减少。

四、流行病学

由于本病多是成年起病,而且是2019年首次报道,目前没有流行病学数据。目前全球总共发现的不超过25例。

五、临床检查

影像学检查显示脾肿大

分别报告了磁共振检查(病例1)和CT检查(病例2)显示脾肿大

(原文图2,MRI显示病例1脾肿大)

(原文图4,腹部CT显示 病例2脾肿大)

眼底检查
病例1出现双侧黄斑水肿,

病例2的眼底检查,显示双侧视乳头水肿和色素改变

六、ROSAH综合征的治疗

眼底病变是ROSAH综合征十分常见的表现,且严重的眼病会影响患者的生活质量和预后。因此,对眼部进行及时的针对性治疗尤为必要。鉴于患者的TNF和IL-6促炎细胞因子有升高表现,有医生尝试应用TNF抑制剂阿达木单抗,然而用药后患者的视力非但没有改善还进一步恶化,而葡萄膜炎倒是得到控制。

虽然抗TNF和抗IL-1疗法可抑制全身炎症并改善生活质量,但抗IL-6(托珠单抗)是唯一改善眼内炎症的抗细胞因子疗法(两名患者中的两名)。患者的原始样本和突变ALPK1构建体的体外测定显示免疫激活,NF-κB信号传导、STAT1磷酸化和干扰素基因表达特征增加。

TNF抑制剂已被推荐用于各种风湿病中眼部炎症的患者,特别是英夫利西单抗和阿达木单抗,IL-6和IL-1抑制剂治疗难治性葡萄膜炎似乎也有成效。但ROSAH综合征患者的眼部病变远不止葡萄膜炎。因此,需要更多的研究来确定其靶向和光学疗法。

总之,现有治疗对患者眼部病变的疗效似乎有限,因为最新研究队列中的大多数患者在评估时已是晚期视网膜疾病。仅2例患者在开始使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗后,眼内炎症显著降低。TNF抑制剂和IL-1抑制剂可以考虑用于治疗非眼部病变,包括发热、头痛和关节炎。

七、总结

ROSAH综合征是一种自身炎症性疾病,发现其可表现为一系列的炎症特征,包括反复发热、葡萄膜炎、变形性关节炎、AA淀粉样变、脑膜强化,以及基底神经节、黑质和红色核的过早矿化。此外,未经治疗的ROSAH综合征患者C反应蛋白和促炎细胞因子(包括TNF和IL-6)频繁升高。而眼部受累、脾肿大、少汗/无汗或多处龋齿可能有助于诊断。IL-6抑制剂托珠单抗在两例病例报道中显示出治疗潜力,同时ROSAH综合征有干扰素基因表达特征,这提示JAK抑制剂治疗或许有效。

目前,急需广泛认识ROSAH综合征,以促进早期诊断,并在患者遭受慢性炎症和不可逆转的损伤之前给予免疫调节治疗。对ALPK1功能和ROSAH综合征的持续研究可能为更常见的炎症疾病提供有价值的洞见,如痛风、周期性发热等。

八、罕见病信息登记

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参考文献:

Williams LB, Javed A, Sabri A, et al.ALPK1 missense pathogenic variant in five families leads to ROSAH syndrome, an ocular multisystem autosomal dominant disorder.Genet Med. 2019 Sep;21(9):2103-2115. doi: 10.1038/s41436-019-0476-3

Zhong L, Wang J, Wang W,et al. Juvenile Onset Splenomegaly and Oculopathy Due to Germline Mutation in ALPK1[J]. J Clin Immunol. 2020 Feb;40(2):350-358. doi: 10.1007/s10875-020-00741-6. Epub 2020 Jan 14. PMID: 31939038.

Kozycki CT, Kodati S, Huryn L, et al. Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-κB-mediated autoinflammatory disease: functional assessment, clinical phenotyping and disease course of patients with ROSAH syndrome. Ann Rheum Dis. 2022 Jul 22: annrheumdis-2022-222629. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222629. Epub ahead of print. PMID: 35868845.

3. https://www.toutiao.com/article/7145417624372036126/

4. https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=d264e3695293 

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  1. 2022-09-21 小小医者

    #ROSAH综合征# (retinal dystrophy,optic nerve edema,splenomegaly,anhidrosis,and migraine headache syndrome) 是2019被确定的一种常染色体显性疾病,病因是#ALPK1突变#。其特征为#视网膜营养不良#(retinaldystrophy)、#视神经水肿#(opticnerveedema)、#脾肿大#(splenomegaly)、#无汗#(anhidrosis)和#偏头痛#(migraineheadache)。 第一次听过,不过令人印象深刻!!

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