Acta Neuropathologica: 外泌体诱导溶酶体通透性作为外泌体tau种子逃逸到胞质中的一种途径
2021-01-23 MedSci原创 MedSci原创
神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、额颞叶tau变性（FTLD tau）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）都是蛋白质病，其特征是信号蛋白的错误折叠和聚集。
神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、额颞叶tau变性（FTLD tau）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）都是蛋白质病，其特征是信号蛋白的错误折叠和聚集。AD是老年痴呆最常见的形式，其中细胞外淀粉样斑块由纤维淀粉样β肽形成；而微管相关蛋白tau形成神经纤维内沉积，称为神经纤维缠结。
微管相关蛋白tau在AD和其他tau病中起着关键作用。tau病进展中的一个病理机制是tau种子的跨突触扩散，其对晚期内涵体产生的分泌性纳米囊泡起作用。先前的研究表明，从tau转基因rTg4510小鼠分离的脑源性外泌体包裹tau种子，能够诱导tau在受体细胞中聚集。此外，外泌体可以劫持内涵体途径，其通过相互连接的细胞进行传播神经元。本文主要揭示了内含于外泌体中的tau种子是如何利用溶酶体降解机制逃逸内涵体并诱导tau在HEK293T衍生的"tau生物传感器细胞"中的胞质中聚集。
研究发现，大多数包含内涵体的外泌体与溶酶体融合形成内溶酶体。无论是否存在tau种子或外泌体制剂是否来源于小鼠大脑或HEK293T细胞，外泌体都诱导其通透性。我们还发现通透性是一种保守的机制，其在非神经元tau生物传感器细胞和初级神经元中都起作用。
然而，内溶酶体的通透性仅发生在一小部分细胞中，这支持了通过阈值机制发生通透性的观点。有趣的是，tau聚集仅在具有通透性的细胞中被诱导，其表现为外泌体tau种子进入胞质的逃逸途径。RAB7的过度表达是形成内溶酶体所必需的，它强烈增加了tau的聚集。相反，用碱化剂或通过敲除RAB7来抑制溶酶体功能，可降低tau聚集。
总而言之，溶酶体的酶活性使外泌体和内涵体膜通透性增强，从而促进外体tau种子接近胞质tau以诱导其聚集。本文的数据强调了内涵体膜完整性在抵抗溶酶体降解的错误折叠蛋白的细胞侵袭机制中的重要性。
Polanco, J.C., Hand, G.R., Briner, A. et al. Exosomes induce endolysosomal permeabilization as a gateway by which exosomal tau seeds escape into the cytosol. Acta Neuropathol (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02254-3
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