PACIFIC研究影响NSCLC免疫治疗临床实践，获益或不止步于Ⅲ期患者
2019-10-15 佚名 肿瘤资讯
Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者数量庞大，占所有NSCLC患者人数的1/3左右，其诊断相对复杂，治疗方式也多种多样。Ⅲ期不可手术NSCLC的5年生存率为约20%左右，其标准治疗为以铂类药物为基础的同步放化疗，然而在相当长一段时间内，大多数患者的临床结局未得到改善。PACIFIC研究的成功，打破了治疗的困局。广东省人民医院的乔贵宾教授对Ⅲ期NSCLC诊疗现状和免疫治疗临床实践等热点问题进行解读。
Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者数量庞大，占所有NSCLC患者人数的1/3左右，其诊断相对复杂，治疗方式也多种多样。Ⅲ期不可手术NSCLC的5年生存率为约20%左右，其标准治疗为以铂类药物为基础的同步放化疗，然而在相当长一段时间内，大多数患者的临床结局未得到改善。PACIFIC研究的成功，打破了治疗的困局。广东省人民医院的乔贵宾教授对Ⅲ期NSCLC诊疗现状和免疫治疗临床实践等热点问题进行解读。
中国Ⅲ期NSCLC的诊疗现状及问题
Ⅲ期NSCLC患者的治疗最富有争议，是平时MDT讨论最多的一组患者。Ⅲ期NSCLC又称为局部晚期NSCLC，但不是晚期NSCLC。不同于IV期（晚期）NSCLC，患者会出现全身远处转移，Ⅲ期NSCLC的病灶局限在胸腔一侧，肿瘤细胞未发生远处转移，因此称之为局部晚期NSCLC。Ⅲ期NSCLC也不同于纯粹的早期NSCLC，后者主要的治疗手段是局部治疗，如手术和放疗。Ⅲ期患者是一组异质性非常强的患者，同样是Ⅲ期，有的患者可能需要手术，有的患者就需要化疗、放疗、手术等多种手段配合，而有一些患者则没有手术机会。
Ⅲ期NSCLC患者，有些是手术可切除的，即虽然有局部的转移和扩散，但从解剖学而言，外科医生有机会切除，称为可切除的Ⅲ期NSCLC。有些患者是潜在可切除的，但是可能需要先通过化疗、放疗等综合手段使肿瘤缩小，病灶更局限，手术的解剖间隙更加清楚，手术才能进行。还有一些患者已经出现了严重的侵犯和淋巴转移，找不到解剖间隙，手术无法彻底切除，称为不可切除的NSCLC。这三类患者的治疗策略并不一样，因此我们不能单纯地、机械地把这些患者归为一类。虽然都是Ⅲ期，但我们采取的治疗策略应该是个体化的，内科、外科、放疗等多学科一起参与制定治疗计划和治疗策略，才能给患者带来更大的获益。
PACIFIC研究对临床实践的影响
PACIFIC研究是一个里程碑式的研究，自公布数据以来已连续两次登载《新英格兰医学杂志》，结果非常喜人，改变了以往的临床实践。PACIFIC研究针对的人群是局部晚期，而不是早期或者IV期的患者。实际上，Ⅲ期患者在NSCLC人群中占比很大，约占1/3。以前Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案是，如果不能手术，就进行标准的同步放化疗。但是在我国可能很少有单位能做到标准的同步治疗，因为同步放化疗的质控要求很高，如质控不好，患者的毒副反应会比较严重，管理会很困难，并发症发生率和死亡率相对较高。在我国大部分单位采用的是续贯放化疗。据我所知，有很多单位把局部晚期的患者当成晚期患者，未加局部治疗手段，未行放疗，只做了一些药物治疗。Ⅲ期又称局部晚期，顾名思义，局部治疗手段一定有它的意义，标准的同步放化疗给患者带来了非常好的获益。
但是，同步放化疗后，很多患者的获益是局限的，经过一段时间的治疗，还会出现复发或转移。因此多年来我们一直在探索，同步放化疗后，是否续以巩固或维持治疗以进一步提高疗效，延长生存期。但由于化疗的毒副作用较大，经过4~6程化疗后患者无法继续耐受进一步的剂量，因此同步放化疗后，很难再进行所谓的巩固或者维持治疗。PACIFIC研究设计得很巧妙，第一，它选择了Ⅲ期的人群，第二，它提出了所谓的巩固或者维持治疗的概念，即标准放化疗后，再用免疫药物进行巩固治疗。PACIFIC研究的设计思路和理念非常先进，它克服了几十年来研究摸索过程中一直存在的困难。PACIFIC研究的结果告诉我们，采用这样的治疗策略，患者的生存率明显提高，3年生存率可达50%以上。因其良好的生存率数据，目前中位OS还未得出最终的统计学结果，但是患者的中位OS预估可达5年以上。在几年前，这类患者很难达到如此的治疗效果。因此，不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗后再行巩固治疗，可使患者获得非常大的益处，而且有非常明显的、免疫治疗特有的生存拖尾效应。经过免疫治疗的患者，如果临床获益并生存3年以上，很多患者都会有治愈的机会。因此，我们很期待进一步的数据，如3年生存率达到50%以上，理论上将给很多患者提供治愈的机会。
免疫治疗在早期NSCLC中的治疗前景以及需要关注的问题
免疫治疗在肺癌的应用是近几年的热点，2018年我国上市了几个专门针对NSCLC的免疫治疗药物，因此我们称2018年为肺癌的免疫治疗元年。免疫治疗的效果令人惊喜，有些IV期患者经过免疫治疗甚至可以长期生存，乃至治愈。所有新研发的药物在上市前所做的研究，都经历了从IV期到早期、逐步前移的研究过程。免疫治疗亦如此，新药出现后，我们先评估其对IV期患者的疗效，在IV期患者中看到非常好的抗肿瘤效果，再逐步将其前移至更早期患者的治疗。比如今年的PACIFIC研究就是专门针对局部晚期即Ⅲ期患者的研究，取得了非常好的效果。Durvalumab（简称“I”药）能否进一步前移使用，即用于早期患者，是大家关注的热点。几乎所有的免疫治疗药物，包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，都在做围术期的研究，术前应用免疫治疗药物会使很多患者的肿瘤明显缩小，未缩小的肿瘤经手术切除后也可能发现肿瘤成分已大部分消失，取而代之的是免疫细胞的浸润。早期肺癌的免疫治疗实践更进一步证实了免疫治疗药物的有效性，其应用前景非常乐观。很多研究人员还想进一步将免疫治疗前移，比如以免疫治疗消除临床上发现的早期小结节、甚至磨玻璃样结节。虽然在伦理上尚有争议，但都是因目前取得的结果引发了研究人员的研究兴趣，并在理论上推测可行性。从目前的数据来看，患者状态越好，肿瘤越早期，免疫治疗的疗效就越好。因此，在早期NSCLC或者围术期的免疫治疗，我们认为前景非常巨大，甚至有可能超越IV期患者的效果。但是目前免疫治疗也存在困扰和制约临床应用的问题，那就是免疫治疗药物的毒副反应和肿瘤的超进展。不同于传统的化疗和靶向药物，免疫治疗会使5%~10%的患者发生超进展，即免疫治疗后肿瘤非但未缩小，反而病情加重，肿瘤迅速生长扩散，短期内导致患者死亡。据报道，50%~60%、甚至80%的患者会发生不同程度的不良反应，3级或以上免疫相关不良反应发生率约为5%~10%，甚至更高。免疫相关不良反应一旦发生，往往比较严重，也影响患者的治疗完成率。将来，如果要进一步扩大免疫治疗的应用范围并提高治疗效果，应预测哪些人会对免疫治疗更有效，哪些人接受免疫治疗后会发生严重的不良反应，这是下一步的研究方向。
乔贵宾，主任医师、医学博士、肿瘤学博士、博士研究生导师，广东省医疗行业协会胸外科管理分会主任委员，广东省医师协会胸外科分会副主任委员，广东省医学会微创外科分会副主任委员，中国研究型医院学会胸外科学专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会胃食管反流多学科分会常委，中国医师协会胃食管反流分会委员，中国医师协会内镜分会胸腔镜学组委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员，中国医药教育协会胸外科分会常委，“Journal of Thoracic Disease”、“中国微创外科杂志”、“国际肿瘤学杂志”编委。“Lung Cancer”，“Journal of thoracic oncology”和“中华医学杂志”审稿人。
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#PACIFIC#
43
#临床实践#
31
#PACIFIC研究#
49
NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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1是要生存期，到底是多长时间。2是要多少钱，毕竟是要考虑的，对于一个家庭经济条件一般的患者，能不能承担的起。
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