华山陈向军、俞海：西尼莫德带给中国多发性硬化患者前沿疗法，新药研发可从四个方向突破

多发性硬化（Multiple Sclerosis， MS）是一种自身免疫性神经炎症疾病，起因是免疫系统中「失控」的免疫细胞活化去攻击中枢神经系统，导致中枢神经的髓鞘损伤，进而造成脊髓、大脑以及视神经等功能受损，因为神经系统也在自行部分修复，所以表现出反复发作的肢体无力、感觉异常、视力问题、膀胱或肠道功能异常、语言障碍、共济失调或认知能力损伤等多样性的复杂临床症状。当神经损伤积累到一定程度，平均需要10-15年的时间，MS即进入持续进展的状态，病情随时间缓慢恶化，最终可能会导致严重残疾、丧失自理能力等后果。

5月7日，诺华新一代多发性硬化口服药物西尼莫德（商品名：万立能）在中国获批，实现了全球同步上市。与之前临床上使用的疾病修正疗法（DMT）相比，西尼莫德的最大亮点是可以帮助出现早期疾病进展信号的患者控制中枢炎症、促进髓鞘再生，是当前全球第一且唯一能够对病情有进展的复发型多发性患者实现神经修复、延缓残疾进展的口服DMT药物。8月25日，诺华宣布西尼莫德在中国开出首张处方，第一批药品已在北京、上海、广州等全国29个城市30多家医院全面落地，标志着这款具有里程碑意义的药物正式在中国进入临床使用，中国MS患者可以与国际患者同步使用最新疗法。

更易穿透血脑屏障，促进髓鞘再生，实现神经修复

MS是最常见的中枢神经脱髓鞘疾病。炎症和神经退行性病变从一开始就会损害髓鞘和轴突，但代偿修复机制可能掩盖了这种损害最初的临床体征，因此很难在早期发现疾病进展。随着MS反复发作，中枢炎症和神经退行性病变更加突出。代偿修复机制耗尽，出现不可逆的灰质与白质损伤。伴随着这个进程，残疾程度逐渐累加进展，导致活动能力下降和认知能力受损的下降，并最终丧失独立自理能力[1]。

从治疗策略的角度，无论是出现早期进展信号的复发缓解型(RR）MS患者，还是活动性继发进展型（SP）MS患者，使用能控制中枢炎症、神经修复的药物无疑是患者获益更大的方案。西尼莫德正是能够满足进展阶段治疗的药物，这主要归功于西尼莫德独特的分子设计和作用机制。西尼莫德的分子结构一方面是提高了亲指性：优化了亲脂基团，增强了药物穿过细胞膜磷脂双分子层的能力，让其更易于透过血脑屏障；另一方面是具有更高的选择性：包含了较大的三氟甲基和环己基，提高了药物分子对1-磷酸鞘氨醇1和5（S1P1和S1P5）受体的选择性[2-3]。

S1P1受体在中枢主要分布在星形胶质细胞和小胶质细胞，临床前研究证实西尼莫德穿过血脑屏障进入中枢后与S1P1受体结合，使S1P1受体下调从而减少星形胶质细胞和小胶质细胞的增生，减轻中枢炎症；S1P5受体在中枢成熟的少突胶质细胞上高表达，西尼莫德与少突胶质细胞的S1P5受体结合产生功能激动作用可促进髓鞘再生，以上机制使得西尼莫德同时具备了出色的中枢抗炎和促进神经髓鞘修复作用[4-5]。

EXPAND研究是一项在全球31个国家292个临床研究中心开展的随机、双盲、平行组、安慰剂对照临床研究，是在继发进展型MS患者中取得阳性疗效结果的最大规模临床试验。研究结果显示，西尼莫德相比安慰剂可显着降低3个月确认残疾进展风险达21%[6]，并且在控制患者脑萎缩方面表现卓越，治疗至24个月时显着减少灰质萎缩63%，延展期研究进一步显示西尼莫德持续延缓残疾进展及认知障碍进展疗效至少5年，证实了西尼莫德在延缓疾病进展方面的显着和长期获益。

复旦大学神经病学研究所副所长、复旦大学附属华山医院神经内科主任医师以及神经免疫亚专业负责人陈向军教授表示：「作为医务工作者，应积极尝试新的药物和疗法，充分掌握新药物的作用机制和特点，华山医院参与了全球同步的EXPAND研究，有幸和中国其他MS专家一起培育和见证了西尼莫德在临床试验阶段的疗效验证和获批。对于RRMS进展阶段的患者，需要聚焦刺激神经修复和延缓残疾的治疗。西尼莫德是全球第一个在有进展的RRMS患者中证实能够满足该治疗目标的口服DMT药物，给予了患者与全球同步的前沿治疗方案选择和生存希望。」

重视MS早期进展信号，积极治疗延缓残疾恶化

MS患者通常在20~40岁首次确诊，其中大约85%在初次确诊时属于RRMS。这些青壮年患者有相当一部分比例会在6~10年内转化为进展型MS[6]，神经功能残疾开始持续恶化，导致认知障碍和行走辅助的发生率显着提高，无疑会给家庭和社会增加巨大的负担。因此，识别RRMS患者的早期进展信号，及早采取更加积极的治疗方案，就可以延缓疾病进展，帮助患者赢得更多的独立活动和行走时间。

EXPAND研究结果也显示，有进展的RRMS患者采用西尼莫德治疗，可使6个月确认残疾进展的风险相比安慰剂显着降低26%[7]。多状态模型预测结果则显示，西尼莫德可使患者坐轮椅的时间延迟4.3年[8]。以上数据证明了西尼莫德在延缓有进展MS患者的疾病恶化方面的作用。

复旦大学附属华山医院神经内科专门从事MS与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等中枢神经系统脱髓鞘病的俞海博士指出：MS患者的疾病恶化虽然在出现进展之后表现得更为突出，但实际上在早期的每一次发作中同样存在疾病缓慢恶化，只不过会被症状缓解掩盖。特别是MS在中国的发病率和知晓度偏低，二三线城市和基层医生也普遍存在MS诊断经验不足的问题，再加上MS症状的复杂性，导致临床上很容易出现漏诊或误诊，贻误治疗时机。中国的MS早期诊断当前仍存在较大挑战，因此更要重视早期进展信号以及更多的科普宣传和专业讲座。

俞海博士指出，「MS虽然有国际公认的诊断标准，是需要排除很多其他疾病，非常依赖医生的经验。从临床症状上看，患者早期出现了行走功能障碍、共济失调、尿便障碍、认知功能障碍等信号，就提示患者有可能是处于MS进展的状态，可以采用定期EDSS评分比较或MSProDiscuss工具来进一步评估和诊断，帮助医生来决策是否尽早启动相关药物治疗。」

俞海博士曾经有一位患者2年多前诊断了MS，症状经过甲基强的松龙（激素）冲击后明显改善，其实此时治疗并没有结束，理应给予DMT治疗，但当地医生和患者并未重视，直到两年后行走逐渐费力，最后只能靠自己费力得挪十来步才到我院门诊就诊。这两年多的时间就是实实在在被浪费了的宝贵治疗时间，而且也见证了疾病从复发缓解到继发进展的演变。

中国MS治疗手段日益丰富，诊疗水平仍有待提高

全球范围内，MS的临床治疗手段不断丰富和革新。从β干扰素到西尼莫德，药物降低MS复发的效果已经从30%提高到了50%以上；给药方式上，从隔日1次注射β干扰素到以芬戈莫德为代表的口服疗法，再到可以居家自行给药的单抗药物，治疗的便利性不断提高，生活质量极大改善。全球目前已经有19款针对MS的疾病修正疗法获批，MS全球药品市场规模在2019年已经超过220亿美元[9]。

中国政府近几年在政策上对MS给予了大力支持，大大提高了MS药物在中国的可及性，包括将MS列入罕见病目录，将芬戈莫德等3个创新疗法列入临床急需药品清单，在上市审批时给予优先审评通道。随着西尼莫德在全球同步上市，中国已经有3款治疗MS的口服DMT药物可供临床选择，而且2020年的国家医保目录调整在即，更多的MS药物有望通过谈判的方式进入医保。药物供应和治疗手段方面的丰富势必会进一步改善中国MS的治疗环境，为患者带来生活质量上的提高。

但是，陈向军教授指出，MS在中国整体而言仍是容易被大众忽视的一种疾病，特别是早期症状并不明显，患者在对症治疗得到缓解后也就不重视一些早期进展信号从而贻误诊治时机。同时，神经系统疾病中需要同MS鉴别的疾病很多属于疑难和罕见病的范畴，MS的鉴别诊断难度比较大，干预和治疗有很多不确定性。再加上中国基层医生经验不足，比如很容易将MS患者的急性发作误诊为脑血管病，在MS上存在较高的误诊率，约三分之二的患者确诊时间耗费1-5年，12%患者确诊时间耗费超过6年，因此MS在临床上较难做到早发现、早诊治。

对于如何推动中国MS临床诊疗水平的进步，陈向军教授认为，一方面需要建立神经系统自身免疫和感染性疾病的多学科联合(MDT)门诊，提供强强联合、一站式的、个体化的诊疗服务。另一方面，加强区域性神经科、放射科的合作，将MDT门诊的模式辐射整个区域，这样在联盟内医院遇到疑似病例时，可以及时和核心医院会诊或转诊，缩短患者的确诊时间。华山医院从2016年开始推动这方面的实践，至今已经为近500例患者提供了优质医疗服务，并辐射到长三角区域。

新药研发一直是推动疾病临床治疗进步的武器，陈向军教授也从满足未来临床需求的角度给MS的新药研发提出了几项建议。他认为：1）既往的药物全部都是关注MS患者的外周炎症和如何减少复发，西尼莫德是中国当前唯一一个既可以减少复发又可以延缓进展的口服药物，但只有一个药物显然不能满足全部患者的需求，未来还需要更多不同治疗角度的创新药物。2）管理MS外周炎症减少复发的药物虽然已经有很多，但是这些药物的效力还可以继续提高，特别是在中国，减少复发的药物在效力上很多还都是属于中等效果，缺乏一些可以高效地减少复发的药物，特别是那些靶点明确的、针对T细胞的药物；3）需要一些更精准的MS治疗药物，靶点可以更明确，专门针对「失控」细胞，有利于减少副作用的发生；4）西尼莫德能帮助髓鞘再生神经修复神经，如果未来能有真正可以促进神经元再生的疗法，在全球范围内都将是MS治疗的重磅突破。

参考资料[1] Zeydan B， et al. Curr Neurol NeurosciRep. 2020 May 26；20(7)24.[2] Gergely P， et al. Br J Pharmacol. 2012Nov；167(5)：1035-47.[3] Groves A， et al. J Neurol Sci. 2013 May15；328(1-2)：9-18.[4] Gentile A， et al. J Neuroinflammation.2016 Aug 26；13(1)：207.[5] Mannioui A， et al. Multi Scler 2014.Poster LBP6 presented at ECTRIMS 2014[6] Scalfari A， et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry2014；85：67–75[7] Kappos L， et al. Lancet. 2018 Mar31；391(10127)：1263-1273.[8] Vermersch P， et al. ECTRIMS 2019.September 11-13， 2019[9] 医药魔方NextPharma