APS:驱虫药帕苯达唑可治疗头颈部鳞状细胞癌

2022-06-24 转化医学新前沿 网络

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是起源于口腔、咽部和喉部粘膜上皮的一种上皮性恶性肿瘤,也是头颈部最常见的恶性肿瘤,其五年生存率

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是起源于口腔、咽部和喉部粘膜上皮的一种上皮性恶性肿瘤,也是头颈部最常见的恶性肿瘤,其五年生存率低于50%,然而其药物治疗效果非常有限,发现新的有效治疗HNSCC的化合物将有助于改善患者的治疗和预后。

2022年5月,山东大学药学院李敏勇教授团队发表题为“Identification of anthelmintic parbendazole as a therapeutic molecule for HNSCC through connectivity map-based drug repositioning”的文章。该研究利用药物重定位成功将驱虫药帕苯达唑用于头颈部鳞状细胞癌治疗,研究成果发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF=11.413)。

图片

研究首先根据GEO、TCGA和GTEx中HNSCC与癌旁组织的基因表达数据,筛选出肿瘤组织与癌旁组织的差异表达基因(134上调,188下调),在cMAP查询得到35个具有治疗潜力的化合物,并依据IC50筛选出最优化合物—帕苯达唑(图1A、B)。

图片

图1 cMap筛选发现帕苯达唑或可治疗HNSCC

随后,为了确定了帕苯达唑的直接作用靶点,研究人员采用Pull-down+MS的方法,将Biotin标记的帕苯达唑(对照组Biotin)与HN6细胞裂解液孵育后,SDS-PAGE考染后显示的差异条带(55KD和52KD)进行质谱,发现这两个条带与微管蛋白(Tubulin)匹配得分最高(图2A)。随后采用SPR(图2B)、ITC(isothermal titration calorimetry)(图2C)、 TSA(Thermal shift assay)(图2D)对帕苯达唑与Tubulin的互作关系进行了验证。

图片

图2 帕苯达唑的直接作用靶点的发现与验证

最后,通过细胞实验发现帕苯达唑能够抑制微管蛋白聚合(图3A),诱导细胞凋亡(图3B),阻滞细胞周期并抑制细胞迁移。通过动物实验发现帕苯达唑在斑马鱼和小鼠体内均能抑制肿瘤生长(图3C),毒性低且能与顺铂产生协同抑癌作用。

图片

图3 帕苯达唑发挥抑制HNSCC的作用

总之,研究根据肿瘤组织与癌旁组织的差异基因结合cMap数据库筛选到帕苯达唑,通过Pull-down+MS发现其直接靶点Tubulin,并采用SPR、ITC、TSA等技术对互作关系进行了验证,最后通过细胞、动物实验验证了帕苯达唑对HNSCC的治疗作用(图4)。

图片

图4 研究思路模式图

总结与讨论

药物重定位代表了药物研发中的一个相当重要的策略,其在成功率、开发成本和研究时间等方面表现了众多优势,cMAP是其中的一个常见的技术手段。正如本案例的思路,采用cMAP挖掘了已知药物的新用途,即驱虫药帕苯达唑对HNSCC具有积极的治疗作用,为人类癌症提供了一种新的治疗选择。

1) 确定疾病组织/细胞与正常组织/细胞的差异表达基因;

2) 将差异表达基因在cMAP查询筛选出候选化合物(老药)

3) Pull-down/DARTS/CETSA+MS或蛋白芯片等方法筛选药物的直接作用靶点;

4) 细胞+动物实验确定药物改善疾病的效果。

当然,如果能采用临床样本进一步进行验证,或临床验证,其意义与价值更大!

原始出处:

Liang D, Yu C, Ma Z, Yang X, Li Z, Dong X, Qin X, Du L, Li M.Identification of anthelmintic parbendazole as a therapeutic molecule for HNSCC through connectivity map-based drug repositioning.Acta Pharm Sin B . 2022 May;12(5):2429-2442

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题

相关资讯

J Med Chem:TMFS方法用于检测老药新用

随着开发新药成本的上升,科学家们正在开发出新方法,看看是否可以将已有的药物用在治疗其他疾病上面,再利用现有药品的技术可以减少药物研发成本,并且可以为病人的快速治疗提供帮助,相关研究成果刊登在了近日的国际杂志Journal of Medical Chemistry上。 研究者Sivanesan和其同事解释道,目前世界上药企正在减少其药物研发投入,因为新的药物开发方法非常昂贵、耗时而且最终以失败告终

科学家如何“老药新用”来抗癌?

老药新用,即利用已知药物来治疗非适应症等疾病,近些年来,随着科学家们研究深入,他们常常会在研究中偶然发现有些已经使用了很多年的药物或许能够用来治疗其它多种人类疾病,且效果非常理想,副作用低;本文中,小编就对那些“老药新用”来抵御癌症的重磅级研究进行了盘点,分享给各位! 【1】PNAS:老药新用治疗乳腺癌 doi:10.1073/pnas.1612736113 来自美国莱斯大学的研

老药新用:老药品的新使命

“老药新用”,是指发现现有临床应用药物的新用途。相对新药研发而言,成本低、花费少、耗时短,是研发的一大热点。近期,有许多药品被发现了新的用途,在疾病的治疗中焕发出新的活力。

JAMA综述:新冠病毒各类治疗药物进展,包括10款老药新用和3种辅助疗法

尽管目前我们还没有针对新冠病毒(SARS-CoV-2)的特效药,但在医药行业的努力下,科学和临床发现正在迅速发展。《美国医学会杂志》(JAMA)最新发表来自德克萨斯大学西南医学中心(Universit

NATURE:大规模筛选,老药新用对抗SARS-CoV-2

疫苗的开发很可能需要至少12-18个月的时间,而新型抗病毒疗法的典型批准时间可能超过10年。相比之下,已知药物的再利用可以显著加快COVID-19的新型疗法的开发。

Lancet Global Health:老药氟伏沙明治疗新冠病毒感染疗效显著,可以降低重症风险32%(TOGETHER试验)

一项最新研究显示,在因糖尿病等健康问题面临新冠肺炎危重症的高风险患者中,一种名为“氟伏沙明”(fluvoxamine)的廉价抗抑郁药可以在感染初期发挥显著作用,减少新冠肺炎高风