Cell Death & Disease：过剩的hepsin蛋白酶水解活性能够抑制致瘤信号和诱导ER应激和细胞自噬
2019-08-21 AlexYang MedSci原创
丝氨酸蛋白酶hepsin在人类前列腺癌（PCa）中经常过表达，并且与基质降解和PCa的恶化相关。有趣的是，hepsin的低表达与不同癌症类型中不良的生存相关，hepsin转基因的过表达能够导致各种癌症细胞活力的丧失。最近，有研究人员通过比较PCa细胞系PC-3同基因转染产生的诱导型野生型hepsin（HPN）过表达细胞系与蛋白酶缺陷突变体HPNS353A细胞系，阐释了hepsin调控的肿瘤副作用影
丝氨酸蛋白酶hepsin在人类前列腺癌（PCa）中经常过表达，并且与基质降解和PCa的恶化相关。有趣的是，hepsin的低表达与不同癌症类型中不良的生存相关，hepsin转基因的过表达能够导致各种癌症细胞活力的丧失。
最近，有研究人员通过比较PCa细胞系PC-3同基因转染产生的诱导型野生型hepsin（HPN）过表达细胞系与蛋白酶缺陷突变体HPNS353A细胞系，阐释了hepsin调控的肿瘤副作用影响是由于其过量的蛋白水解活性引起。表面标记和粘附分子的茎样表达特征、Notch胞内结构域的释放以及细胞外围蛋白酶活性的增加与野生型hepsin的低表达相关，但是过表达可以引起部分的特征的丧失。野生型hepsin的过表达而非HPNS353A，能够诱导蛋白重定位到细胞质，并增加肿瘤异种种植模型中细胞的自噬和LC3B的点状频率。共聚焦显微镜阐释了野生型hepsin与LC3B点状分布和自噬体受体p62/SQSTM1存在共定位。另外，野生型hepsin的过表达能够诱导CHOP的表达和核定位，表明了未折叠蛋白响应的激活和ER相关的蛋白降解的激活（ERAD）。虽然ER应激的抑制和分泌蛋白转运抑制剂能够轻微的增加细胞活性，通过组合泛素蛋白酶体降解途径的抑制（通过硼替佐米）与ER应激的抑制（通过salubrinal）或者细胞自噬的抑制（通过巴佛洛霉素A）阐释了在PC-3细胞中，野生型hepsins的过表达能够显著的减少细胞生存力。
最后，研究人员指出，他们的结果阐释了Hepsin蛋白酶水解活性的精细控制对PCa细胞命运是非常关键的，也表明了与ERAD的干扰可以作为一个很有前景的治疗选择，即在hepsin过表达肿瘤中产生蛋白质毒性。
原始出处：
Ramona Willbold， Katharina Wirth， Thomas Martini et al. Excess hepsin proteolytic activity limits oncogenic signaling and induces ER stress and autophagy in prostate cancer cells. Cell Death & Disease. 09 Aug 2019
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