Cell:压力大肚子疼?科学家揭示长期压力通过肠道胶质细胞诱发炎症反应

2023-05-29 周科 “神经周K”公众号 发表于上海

本文揭示了应激引起单核细胞介导的肠道炎症加重,这种作用依赖于糖皮质激素信号;此外,慢性应激诱导炎性肠胶质细胞通过CSF1促进单核细胞募集,并促进成熟神经元向未成熟神经元转化,诱发蠕动障碍。

心理压力加重某些肠道疾病引起的肠道炎症,在炎症性肠病(IBD)中尤为显着。中枢神经系统在感知应激反应并使机体作出反应的过程中发挥枢纽作用,但如何将大脑感知到的应激反应传递到肠道神经系统的机制尚未清楚。

2023年5月25日宾夕法尼亚大学Christoph A. Thaiss研究团队在CeLL杂志上发表文章揭示了慢性压力引起糖皮质激素水平升高进而诱发炎性肠胶质细胞,增加不成熟神经元数量,引起肠道蠕动障碍。

1、压力通过结肠单核细胞加剧肠道炎症

研究人员通过右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导结肠炎后并经历慢性束缚应激,结果表明这种应激可加重小鼠肠道炎症。单细胞测序实验发现应激小鼠肠道组织中T细胞、巨噬细胞/单核细胞和先天淋巴样细胞(ILCs)的基因表达差异最大。然而,通过基因敲除或中和抗体技术发现干预T细胞或先天淋巴样细胞并不影响应激对小鼠肠道炎症的加重作用。在清除CCR2阳性单核细胞后可显着阻断应激对小鼠肠道炎症的加重作用。

图1:慢性应激加重肠道炎症

2、压力通过炎性肠胶质细胞驱动结肠炎恶化

已有研究表明大脑感知应激反应过程中外周儿茶酚胺和皮质酮水平升高。在清除释放肾上腺素的交感神经元或使用β2受体拮抗剂后可进一步加剧应激小鼠的肠炎症状。然而在肾上腺切除术或抑制皮质酮信号后可阻断应激对肠炎加剧作用。这就表明外周升高的糖皮质激素可能介导应激引起结肠炎恶化。

研究人员进一步发现在特异性敲除肠道神经元或胶质细胞糖皮质激素受体基因Nr3c1可阻断应激引起的结肠炎恶化,其中敲除胶质细胞Nr3c1发挥的保护作用更强。单细胞测序技术将应激后肠道胶质细胞分为4个亚群,其中一类与应激密切相关的亚群eGAPS,富集表达促炎症和促凋亡信号相关的基因。

为进一步探究肠道胶质-髓系细胞相互作用参与应激炎症反应的可能模式,通过数据分析发现eGAPS与一类高表达Tnf的单核细胞存在相互作用,这种相互作用由Csf1介导。在慢性应激后肠道Csf1表达增加,这种表达依赖于糖皮质激素受体。另一方面,Csf1受体表达在髓系细胞中,通过中和抗体抑制Csf1信号后可显着阻断应激引起的肠炎恶化。

图2.敲除糖皮质激素受体Nr3c1阻断应激引起的结肠炎恶化

3、压力通过肠道神经元不成熟引起蠕动障碍

慢性应激在加剧肠炎恶化的同时,延长肠道蠕动时间。单细胞测序实验发现应激后肠道胆碱能和氮能成熟神经元亚群组成减少,不成熟神经元数量增多。进一步的免疫荧光实验发现慢性应激后肠道Nestin阳性未成熟的神经元数量显着增多。在特异性敲除Nr3c1基因后可显着减少这种肠道成熟和未成熟神经元的变化。

单细胞测序结果发现与未成熟神经元状态最为相关的基因为Tgfb2,分子实验表明应激加重肠炎模型中TGF-β2水平升高。TGF-β中和抗体可显着减少氮能成熟神经元向未成熟神经元转化,并能缓解小鼠的肠道蠕动障碍。

图3:应激引起肠道不成熟神经元增加诱发蠕动障碍

总结

本文揭示了应激引起单核细胞介导的肠道炎症加重,这种作用依赖于糖皮质激素信号;此外,慢性应激诱导炎性肠胶质细胞通过CSF1促进单核细胞募集,并促进成熟神经元向未成熟神经元转化,诱发蠕动障碍。

原始出处:

Kai Markus Schneider, et al. The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation.Cell, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.001.

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