Nature Medicine：北京大学纪立农团队发现替西帕肽可显著改善血糖控制

Tirzepatide（替西帕肽）是一种每周一次的GIP/GLP-1受体激动剂，能提供了具有临床意义的血糖控制和体重减轻改善。但目前临床试验主要招募白人患者，需要进一步的数据来证明tirzepatide在更广泛的亚洲患者群体中的有效性和安全性。

2023年5月25日，北京大学纪立农团队在Nature Medicine 在线发表了题为“Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial”的研究论文，该项随机的3期试验旨在比较亚太地区(主要是中国)患者在使用稳定剂量的二甲双胍、联合或不联合磺脲类药物和T2D控制不充分的情况下，每周一次的tirzepatide (5mg、10mg和15mg)与每日一次的甘精胰岛素对血糖控制和体重的影响。

该项3期SURPASS-AP-Combo试验的结果显示，在二甲双胍控制不充分的T2D患者中，每周使用tirzepatide可显著改善血糖控制。该研究还表明，tirzepatide的安全性与GLP-1受体激动剂类一致。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）都是参与血糖控制的肠促胰岛素激素。GLP-1受体激动剂是2型糖尿病(T2D)患者的有效治疗选择，它模仿GLP-1的作用，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空和降低食欲。GIP通过结合其在胰腺β细胞上的同源受体来增强餐后葡萄糖依赖的胰岛素分泌，并介导健康个体的大部分肠促胰岛素作用。GIP还能刺激血糖正常或低血糖状态下胰高血糖素的分泌，抑制异位脂质积累，改善能量代谢。

Tirzepatide是一种GIP/GLP-1受体激动剂，由39个氨基酸的多肽组成。它包括一个C20脂肪酸二酸部分，它赋予了~5天的长半衰期，使每周一次给药。在全球和日本的exceed试验结果的支持下，2022年，tirzepatide在美国、欧洲和日本被批准用于治疗T2D。超过试验的结果表明，与GLP-1受体激动剂（semaglutide和dulaglutide）、去gludec胰岛素和甘精胰岛素相比，在不同病程和多种背景治疗的患者中，tirzepatide提供了具有临床意义的血糖控制和体重减轻改善，具有良好的安全性。基于这些发现，美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会发布的最新共识声明将tirzepatide归类为控制血糖和减肥效果最高的治疗方法。

全世界60%以上的糖尿病患者居住在亚洲，该地区的糖尿病患病率正在上升。目前临床1-5试验主要招募白人患者，亚洲人占任何给定研究总参与者的3-30%。亚洲患者的亚组分析包括在exceed 1-5试验和两个日本的exceed试验（exceed J-mono和J-combo）中，结果显示，与总体研究人群(主要是白人患者)的结果相比，tirzepatide在亚洲患者中的结果一致。然而，需要进一步的数据来证明tirzepatide在更广泛的亚洲患者群体中的有效性和安全性。特别是，目前缺乏关于中国患者的数据，这是一个重要的知识缺口，因为中国是糖尿病患者人数最多的国家，占全球糖尿病患者总数的四分之一以上。

各组的体重变化，减肥目标的实现，BMI和空腹血脂（图源自Nature Medicine）

二甲双胍是一种广泛使用的口服降糖药物，经常联合磺脲类降糖药物使用，而基础胰岛素是中国T2D患者联合口服降糖药物无法达到血糖控制的最常用的注射治疗方法。然而，尽管在口服降糖药物的基础上添加基础胰岛素对降低血糖水平非常有效，但它也与低血糖和体重增加有关，这可能妨碍适当的强化治疗。

该研究进行了3期随机、开放标签试验，在中国、韩国、澳大利亚和印度的66家医院中，选取未接受胰岛素治疗的2型糖尿病(T2D)患者(≥18岁)以1:1:1:1的比例随机分配至每周tirzepatide 5mg、10mg或15mg或每日甘精胰岛素组。主要终点是非劣效性的血红蛋白A1c (HbA1c)的平均变化（从基线到第40周，使用10mg和15mg替西肽治疗后）。共有917例患者(763例(83.2%)在中国)被随机分配到tirzepatide5 mg (n = 230)， 10 mg (n = 228)或15 mg (n = 229)或甘精胰岛素(n = 230)组。

研究结果显示，从基线到第40周，所有剂量的tirzepatide的HbA1c的最小二乘平均值(s.e)降低均优于甘精胰岛素: tirzepatide 5mg、10mg和15mg分别为- 2.24%(0.07)、- 2.44%(0.07)和- 2.49%(0.07)，甘精胰岛素为- 0.95%(0.07)，治疗差异范围为- 1.29%至- 1.54% (P均为0.001)。与甘精胰岛素组(23.7%)相比，tirzepatide 5-mg组(75.4%)、10-mg组(86.0%)和15-mg组(84.4%)患者在第40周达到HbA1c < 7.0%的比例更高(均P< 0.001)。

在第40周，所有剂量的tirzepatide均能显著减轻体重：替西帕肽5mg、10mg和15mg分别为- 5.0 kg(- 6.5%)、- 7.0 kg(- 9.3%)和- 7.2 kg(- 9.4%)，而甘精胰岛素为1.5 kg(+2.1%)(均P < 0.001)。tirzepatide最常见的不良反应是轻度至中度食欲下降、腹泻和恶心。无严重低血糖的报告。在亚太地区(主要是中国)T2D患者中，tirzepatide表现出优于甘精胰岛素的HbA1c降低效果，且总体耐受性良好。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02344-1