Alzheimer's & Dementia：靶向APP，Posiphen可治疗唐氏综合征

最近针对阿尔茨海默病（AD）中淀粉样蛋白β（Aβ）和tau的临床试验尚未显示疗效。回顾AD发病机制的假说，并定义它们之间可能的联系，会加深我们对上游启动事件和下游机制的理解，从而促进新型治疗方法的发现。

有证据表明，在唐氏综合征（Down syndrome，DS）这一明显易发早发性AD的人群中，APP基因剂量的增加对AD神经病理和痴呆症都是必要的，这表明淀粉样前体蛋白（APP）及其产物水平的正常化是进一步明确AD发病机制和发现新型治疗方法的途径。

已有的研究显示，AD和DS有几个共同的特征。DS是由21号染色体的全部或部分三体综合征引起的；该染色体包含约233个蛋白编码基因，包括APP。最近的证据表明，APP基因及其99个氨基酸C端片段(C99，也称为β-CTF)的表达增加在内膜/溶酶体系统失调中起着决定性作用。后者对正常细胞功能和神经元中传递神经营养信号至关重要。

因此，研究人员提出假设，DS中APP基因剂量的增加启动了一个过程，在这个过程中，全长APP（fl-APP）及其产物，包括β-CTF和可能的Aβ肽（Aβ42和Aβ40）的水平增加，通过内膜依赖性机制驱动AD发病，从而损害神经营养信号的运输。

为了验证这一假设，研究人员在Ts65Dn小鼠DS模型中进行了研究，并检查了Posiphen的效果。Posiphen是一种口服小分子，在先前的研究中显示可以降低fl-APP。在体外，Posiphen降低了fl-APP及其C端片段，逆转了Rab5过度激活和早期内膜扩大，并恢复了神经营养素信号的逆行运输。在体内，Posiphen治疗（50mg/kg/d，26天，腹腔内[i.p.]）Ts65Dn小鼠的耐受性良好，并在行为上没有表现出不良影响。

结果显示，Posiphen治疗导致fl-APP、C端片段和Aβ水平的正常化，Rab5活性恢复到正常水平，磷酸化tau(p-tau)减少，并逆转TrkB(肌醇受体激酶B)的激活，和Akt(蛋白激酶B[PKB])、ERK(细胞外信号调节激酶)，以及CREB(cAMP反应元件结合蛋白)信号通路的缺陷。

值得注意的是，Posiphen治疗还使乙酰胆碱转移酶蛋白的水平恢复到2N水平。这些研究结果支持APP基因剂量假说，我们也还需要进行更多的研究来探索APP基因表达增加作用于DS中AD风险的机制，以及使APP及其产物水平正常化的治疗方法对预防DS患者AD发病的可能效用。

该研究中有几个重要的未解答问题：1．(1)应该什么时候对DS患者进行干预；(2)基于APP的策略会不会对长期增加APP基因剂量引起的可能的适应性变化产生不良后果；(3)存在于21号染色体上的其他基因，或在DS中表达失调的其他染色体上的基因是否有助于AD的发病；(4)是否可以建立模型，将基于APP的治疗与针对其他AD表型的治疗，包括p-tau和炎症，相结合。

APP基因剂量假说与AD的淀粉样蛋白级联假说，以及支持该假说的基因和细胞生物学观察相衔接。此外，fl-APP蛋白和产物的上调可能会驱动下游事件，使tau平衡和炎症反应失调，从而促进AD发病机制的传播。

原始出处：

Xu‐Qiao Chen et al. Targeting increased levels of APP in Down syndrome: Posiphen‐mediated reductions in APP and its products reverse endosomal phenotypes in the Ts65Dn mouse model. Alzheimer's & Dementia (2020). DOI: https://doi.org/10.1002/alz.12185