Research Square：新冠病毒再感染时：更轻还是更严重？

华盛顿大学医学院和弗吉尼亚州圣路易斯医疗保健系统的研究人员最近在 Nature Portfolio 期刊上审查并发布到 Research Square预印本服务器上的一项研究表明，急性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV- 2) 再感染增加了第一次 SARS-CoV-2 感染期间全因死亡和住院的风险。

在目前的研究中，研究人员访问了美国退伍军人事务部电子医疗记录 (EHR)，以调查 SARS-CoV-2 再感染如何增加首次感染后获得的风险。他们在首次感染（n = 257,427）、再感染（2 次或更多感染，n = 38,926）和未感染对照组的人群中描述了一组预先指定结果的风险和 6 个月负担(n = 5,396,855) 来估计全因死亡率、住院和一组预先指定的事件结果的风险和 6 个月的负担。

研究人员提出了两项​​衡量 SARS-CoV-2 再感染相关风险的措施。首先，他们评估了再次感染者与首次感染 SARS-CoV-2 的人的预先指定结果的调整后风险比 (HR)。其次，他们评估了每 1,000 人在 6 个月的再感染时每 1,000 人的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 每种不良临床结果的调整后超额负担。

最后，该团队进行了积极和消极的结果控制分析。阳性结果对照分析测试了 SARS-CoV-2 感染与疲劳风险之间的关联，疲劳风险是一种特征明确的 COVID-19 的关键急性后遗症。在阴性结果对照分析中，研究人员测试了 SARS-CoV-2 感染与阴性结果对照（例如特应性皮炎和肿瘤）之间的关联。

SARS-CoV-2 再感染者与一种感染者的后遗症风险和负担。绘制了全因死亡率、住院、至少一种后遗症和器官系统后遗症的风险和 6 个月超额负担。从再感染到随访结束对事件结果进行评估。结果将 SARS-CoV-2 再感染 (n=38,926) 与首次 SARS-CoV-2 感染 (n=257,427) 进行了比较。显示了调整后的风险比（点）和 95% 置信区间（误差条），以及估计的过度负担（条）和 95% 置信区间（误差条）。从再感染后的 6 个月随访中，每 1000 人出现负担。

研究结果

研究人群中有 257,427 名参与者仅感染了一次 COVID-19，38,926 名参与者有两次或两次以上的 SARS-CoV-2 再感染。在有再感染病例的试验组中，分别有 12.29%、0.76% 和 0.08% 的人有两次、三次和四次或以上的感染。第一次感染和第二次感染之间的中位时间分布分别为 79 天(IQR: 48–119)和 65 天 (43–97)。加权后，参与者特征（包括药物、诊断和实验室测试结果）的标准化平均差异在每次分析中保持平衡。

SARS-CoV-2 再感染患者的后遗症风险和负担与二次感染前的疫苗接种状态相比一次感染。 绘制了按器官系统划分的全因死亡、住院、至少一种后遗症和后遗症的风险。 从再感染到随访结束对事件结果进行评估。 结果将 SARS-CoV-2 再感染 (n=38,926) 与首次 SARS-CoV-2 感染 (n=257,427) 进行了比较。 在比较时，再感染者中分别有 69.49%、9.09% 和 21.42% 未接种疫苗、未接种疫苗、未接种疫苗接种疫苗和两次或多次接种疫苗。 在比较时，在第一次再感染组中，分别有 59.86%、9.18% 和 30.96% 没有接种、接种一次和两次或多次接种。 显示了调整后的风险比（点）和 95% 置信区间（误差线）。

再感染者的全因死亡率风险较高，6 个月时 HR 为 2.14（95%CI：1.97, 2.33），全因死亡率为每 1000 人为 23.8 人 (95% CI: 18.9, 29.2)。这些人的住院风险也更高，HR 为 2.98(95%CI：2.83, 3.12)，并且有至少一种 SARS-CoV-2 感染后遗症（HR 1.82 (1.78, 1.88) )。

此外，再次感染的人表现出肺部和几个肺外器官系统后遗症的风险增加。因此，再感染增加了患有心血管疾病、肾脏问题、胃肠道问题以及肌肉骨骼和神经系统疾病的人出现不良健康后果的风险。与首次感染者相比，再感染者肺部后遗症风险增加（HR 2.49 (2.34, 2.65)；负担 50.35 (45.64, 55.32)）和包括心血管疾病在内的多个肺外器官系统（HR 2.36 (2.23, 2.51)；负担 49.83 (45.07, 54.86))，凝血和血液系统疾病 (HR 2.22 (2.05, 2.41)；负担 25.93 (22.51, 29.6))，疲劳 (HR 2.4 (2.22, 2.58)；负担 33.39 (29.41, 37.65))，胃肠道疾病 (HR 1.69 (1.58, 1.8)；负担 27.45 (23.24, 31.93))，肾脏疾病 (HR 1.70 (1.45, 2.46)；负担 14.31 (10.69, 18.34))，精神健康障碍 (HR 1.97) (1.9, 2.04)；负担 121.05 (113, 129.31))，糖尿病 (HR 1.62 (1.49, 1.76)；负担 21.98 (17.56, 26.75))，肌肉骨骼疾病 (HR 1.29 (1.2, 1.38)；负担 12.97 (9.04, 17.17)）和神经系统疾病（HR 1.39 (1.32, 1.46)；负担 36.02 (30.16, 42.12)）。图 1提供了再感染的风险和额外负担。分析检查从初始感染到再感染的持续时间是否可能改变再感染与全因死亡率、住院和至少一个风险之间的关联后遗症表明在乘法尺度上没有相互作用（效应修正的 p 值分别为 0.247、0.301 和 0.706）。

根据再感染前的疫苗接种状态（未接种疫苗、1 针或 2 针或更多针）对预先指定的亚组进行的分析表明，再感染（与第一次感染相比）与更高的全因死亡率、住院风险相关，至少一次后遗症，以及不同器官系统的后遗症（图 2），无论在未接种过疫苗、接种过一次疫苗或接种过两次或两次以上疫苗的人群中，都有不同程度的增加。

SARS-CoV-2 再感染的急性和急性后遗症

我们检查了再感染的急性期和急性期后是否存在 SARS-CoV-2 再感染后遗症的风险。我们以 30 天为增量进行了分析，检查了从再感染开始到 180 天后的风险和负担。与首次感染者相比，再感染者在再感染的急性期和急性期后全因死亡率、住院和至少一种后遗症的风险和负担增加。急性后阶段全因死亡率、住院和至少后遗症的风险和额外负担随着时间的推移逐渐减弱，但即使在再感染后六个月仍然很明显（图 3，补充表 5）。通过器官系统检查后遗症表明在急性期所有器官系统的风险和额外负担增加（图 4）；在再感染的急性后期阶段，风险和负担仍然存在，大多数在再感染后 6 个月仍然很明显。

一种、两种、三种或多种 SARS-CoV-2 感染的累积风险和负担

为了更好地了解多重感染者的累积风险，我们估计了在第一次感染急性期后 6 个月内没有感染的一组预先指定结果的风险和累积风险和负担。与未感染的对照组相比，再次感染（只有一次感染）、两次感染和三次或更多感染。加权前后的队列特征在补充图 2中提供。存在分级关联，即不良健康结果的风险随着感染数量的增加而增加。与未感染的对照组相比，仅发生一次感染的人发生至少一种后遗症的风险增加（HR 1.35 (1.4, 1.36)；负担 84.13 (82.03, 86.24)）；两次感染者的风险较高（HR 2.11 (2.07, 2.15)；负担 234.58 (227.08, 241.92)），感染三次或以上者的风险最高（HR 3.00 (2.71, 3.31)；负担 362.82 (326.37) , 398.08))。在两次感染与首次感染的成对比较中，两次感染的患者发生至少一种后遗症的风险增加（HR 1.57 (1.53, 1.60)；负担 150.36 (142.95, 157.79)）；在对 3 次或以上感染者与仅 2 次感染者进行两两比较时，3 次或以上感染者发生至少一种后遗症的风险更高（HR 1.42 (1.28, 1.57)；负担 128.33 (91.88, 164.31)）。根据器官系统检查全因死亡率、住院和后遗症的结果是一致的（图 5，补充表 8-13）。

阳性结果对照分析基于先前的生物学和流行病学证据。其结果表明，与未感染的对照组相比，重复感染 SARS-CoV-2 的人疲劳风险增加（HR=2.02）。相反，特应性皮炎和肿瘤的风险没有显示出这种关联。此外，从初始感染到再感染的时间并没有改变再感染与全因死亡率、至少一种急性后遗症和住院的累积风险之间的关联。

结论

与第一次感染相比，SARS-CoV-2 再感染，无论一个人的疫苗接种状态如何，都会增加全因死亡、住院、至少一种后遗症和不同器官系统后遗症的风险。尽管风险在急性感染阶段最为明显，但在急性感染后阶段持续存在，大多数后遗症长达六个月。此外，预先指定的健康结果的风险和负担以分级方式增加，感染一种 SARS-CoV-2 的人的风险最低，感染三种或更多的人的风险最高。

全世界有超过 10 亿人至少感染过一次 SARS-CoV-2。研究结果强调，持续保持警惕对于这些人降低整体健康风险至关重要。此外，研究收集的数据证实 SARS-CoV-2 Omicron 变体的再感染风险更高。目前的研究增加了现有的证据，进一步验证了在完全接种疫苗的人群中，再感染会增加急性期和急性期后的风险。这意味着自然免疫和疫苗诱导的联合免疫并不能降低 SARS-CoV-2 再感染后的风险。换句话说，无论 COVID-19 病史和疫苗接种状况如何，人们都将需要并受益于再感染预防策略。

总而言之，在这项对 5,693,208 人的研究中，我们提供的证据表明，再感染会导致除首次感染之外的额外健康风险，包括肺部和广泛的肺外器官系统的全因死亡率、住院和后遗症。 在再感染的急性期和急性期后，风险很明显。 证据表明，对于已经有过第一次感染的人，预防第二次感染可以防止额外的健康风险。 预防 SARS-CoV-2 感染和再感染应继续作为公共卫生政策的目标。

原始出处：

 Ziyad Al-Aly, Benjamin Bowe, Yan Xie, Outcomes of SARS-CoV-2 Reinfection, Research Square 2022, DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1749502/v1 https://www.researchsquare.com/article/rs-1749502/v1