妊娠合并肝豆状核变性1例

患者，26岁，因停经38+4周，发现总胆汁酸升高12天于 2017年6月8日入院。停经30+天查尿妊娠试验阳性，B超检 查证实官内早孕，孕14+周建卡定期产前检查。孕期多次血常 规提示血小板降低(最低57×109儿)。孕期查甲状腺功能、早 中期唐氏筛查、tllll￡葡萄糖耐量试验(OGTF)、胎儿系统彩超、 胎儿心脏彩超、肝肾功能、凝血功能等均未见明显异常。孕中 晚期无牙龈出血、阴道流血、流液、头昏、头痛、皮肤瘙痒等不 适。入院前12天(孕36+6周)常规产前检查时发现总胆汁酸 13．3 p。moVL，患者口服熊去氧胆酸一日4次，每次250 mg，2 天前复查总胆汁酸19 pmol／L，故收入院待产。患者15年前曾 因腹水于北京301医院就诊，诊断为肝豆状核变性(肝型)肝 硬化，予青霉胺500 mg口服，每天2次，辅以二巯丙磺酸钠 500 mg静脉滴注，每天1次(7天为1疗程，连续用药3天后， 停药4天。共用4个疗程)。此后，一直用青霉胺500 mg口服 治疗，每天2次，至孕前3月停用，并长期低铜饮食，病情稳定。 孕期定期至四川大学华西第四医院就诊，在专科医生指导下间断口服葡萄糖酸锌片420 mg每天3次，降铜治疗，检测铜蓝蛋 白等指标均正常。23岁结婚，非近亲结婚，其丈夫铜代谢生化 指标正常，患者婚后采用屏障避孕法避孕。此次妊娠前曾就诊 于遗传咨询门诊，基于患者本人和其丈夫的情况，不建议做胎 儿酮代谢的产前诊断。此次为计划内妊娠，无兄弟姐妹，否认 肝豆状核变性家族史。G。P。，末次月经2016年9月11日，预 产期2017年6月18日。入院查体：T 36+50C，P 75／min， R 20／min，BP l 15／75 mmHg，左下肢见散在瘀斑，双下肢轻度 凹陷性水肿，心肺听诊无异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未 触及明显增大，病理反射未引出。产科检查：官高34 cm，腹围 99 cm，坐骨结节间径8．5 cm。阴道检查：官口未开(0分)，宫 颈管消退60％(2分)，胎先露一2(1分)，子宫颈质软(2分)， 官口居中(1分)，子宫颈Bishop评分6分。内骨盆未见明显异 常。辅助检查：血红蛋白(ab)116 g／L，血小板(PLT)66 X10’／L， 凝血酶原时间(门)12．6秒，活化部分凝血活酶时间(APTr) 27．5秒，谷丙转氨酶(ALT)16 U／L，谷草转氨酶(AST)24 U／L， 铜蓝蛋白55 ms／L。上腹部彩超提示肝脏实质回声改变伴多发结节，脾脏长大(脾脏肋间厚5．5 cm，长径13．7 cm)。产科彩 超：胎方位ROA，双顶径9．5 cm，股骨长7．5 cm，羊水7．4 cm， 脐带绕颈1周，超声估计胎儿体质量3262±428 g。入院诊断： ①妊娠合并肝豆状核变性；②脐带绕颈1周；③G．Po 38+4周 官内孕头位单活胎待产。入院后合血小板2 U备用。患者具 备阴道试产条件，可经阴道试产，于入院后第3天(孕39周)行 缩官素激惹试验(OCT)，结果阴性。继之等待自然临产。因待 产过程中产程停滞在全身麻醉下行子宫下段横切口剖宫产术， 娩出1活女婴，体质量3010 g，Apger评分8—9—10分，手术顺 利，术中出血600 ml，术后第3天痊愈出院，出院后继续口服葡 萄糖酸锌片治疗，予母乳喂养。现产后半年，电话随访患者，女 婴发育良好(已于婴儿6月龄停止母乳喂养)，婴儿常规检查 肝肾功能及铜蓝蛋白未见异常。患者停止哺乳后继续以青霉 胺500 mg口服，每天2次，定期复查肝肾功能及铜蓝蛋白未见 异常。

肝豆状核变性也称Wilson’病，关于该病最早的系统性描 述可追溯至1912年，此时Wilson发现当时称假性硬化症的疾 病，其病理表现为肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，遂将 该病称为进行性肝豆状核变性。随着遗传研究及显微技术 的发展，人们发现肝豆状核变性是一种以原发性铜代谢障碍为 特征的常染色体隐性遗传病，致病机制是位于13号染色体上 的ATPTB基因发生突变。其致病基因在人群中携带率为 1／90，发病率为1／100000—1／30000，常见发病年龄为10—25 岁，尚无文献明确指出该病在女性人群中的发病率。由于 ATP7B基因突变，导致铜无法排出体外，过多的铜在机体各组 织沉积，从而引起脏器受损。可累及脏器包括肝脏、大脑、角 膜、肾脏等，因累及脏器不同，其临床表现各不相同。由于最常 见的受累脏器为肝脏和大脑，所以该病常表现为肝脏疾病及精 神异常。肝病症候群常见于儿童，神经精神症状多见于20～ 30岁的青年人。实验室检查可发现铜代谢紊乱(主要检查 指标有血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、肝铜定量等)，此外还可行 ATP7 B基因突变检测来确诊该病"J。其治疗原则为一经诊 断，尽早治疗，终身治疗服药，定期随访。治疗方案包括低铜饮 食，驱铜药物治疗，对症治疗以及肝移植治疗(主要针对终末 期肝衰竭)等。 肝豆状核变性女性患者常合并生殖障碍及月经异常，其一 是由于肝功能异常影响雌激素灭活，负反馈引起促性腺激素减 少，从而导致排卵异常；其二是铜离子沉积于子宫内膜组织，可 能影响受精卵着床，故而该病合并妊娠者罕见。妊娠合并肝豆 状核变性的发病率尚不明确，国内外也仅有个案报道。经 过正规排铜治疗的患者，月经异常等症状可以得到改善，从而 促进生育，国外曾报道使用螯合剂青霉胺排铜治疗后的一名女 性曾5次成功受孕。目前认为，肝豆状核变性女性患者在 病情稳定、肝功能正常时可以妊娠，但孕前需进行遗传咨询。 对于肝豆状核变性患者，其下一代子女纯合子的概率为 0．5％，可以通过对患者配偶行单倍体分析来评估子代是否为 纯合子。确认妊娠之后，需要尽早行产前诊断，诊断方式包括 绒毛穿刺，羊水穿刺等。若发现胎儿为纯合子，可选择及时终 止妊娠。在妊娠过程中，患者的肝脏负担会逐渐加重，故而怀孕期间不应该停止治疗。除此之外还应避免各种能诱发肝昏 迷的因素，如摄入过量蛋白，感染等。应行低铜饮食，警惕发生 急性肝衰竭。此类患者孕期除了监测常规指标外，还需监测血 清铜、铜蓝蛋白等，此外，神经系统及眼底检查也不可少。治疗 方式主要是药物治疗，最常用的药物为螯合剂(青霉胺)和锌 剂。由于青霉胺具有潜在的致畸性且对产后伤口愈合有不良 影响，因此孕期建议减量使用，使用量约为怀孕前的50％一 75％。最新的诊治指南推荐如下：由于妊娠前3个月致 畸风险最高，建议青霉胺使用剂量为每天10 mg／kg。锌剂因无 致畸影响，孕期无需调整药物剂量，可按正常剂量服用。在妊 娠晚期青霉胺使用剂量可以调整为300—600 mg／d，这样可以 避免胎儿铜供应不足，或产后伤口愈合不良。 妊娠合并肝、豆状核变性，除了因血清铜浓度的增加影响脏 器功能外，还可能引起多项妊娠期并发症，如子痫前期、胎儿生 长受限和胎儿神经系统受损等，因此，孕期的严密监护以及根 据病情适时终止妊娠至关重要。妊娠合并肝豆状核变性不 是剖官产的指征，可计划性经阴道分娩。该例患者，在病情平 稳后计划妊娠，孕期低铜饮食，虽非正规服药，但病情稳定，且 无阴道试产禁忌证，可经阴道试产。考虑病情的特殊性，试产 前行OCT以排除胎儿是否存在缺氧，并备血小板及去白红细 胞悬液等预防产后出血。患者试产过程中产程停滞，故选择剖 宫产术及时终止妊娠，术后母儿结局良好。由此例看来，对于 妊娠合并肝豆状核变性，需多学科联合诊治，孕前行遗传咨询， 孕期必要时产前诊断，由产科医生和专科医生调整孕期用药， 并对母婴情况进行严密监测，根据母婴情况适时终止妊娠，从 而改善妊娠结局。

参考文献略。

原始出处：

姚静，周容等，妊娠合并肝豆状核变性1例[J],实用妇产科杂志，2018,34（12）：955-958.