胃癌是全球第五大恶性肿瘤，在癌症相关的死亡原因里排名第三。在我国，胃癌也是一种常见的恶性肿瘤。局部晚期且无法手术切除的胃癌患者，经过标准一线化疗后，平均存活时间仅为一年。
尽管结合使用靶向药物和化疗能够延长胃癌患者的生存期，但实际能获益的人数却相当有限。这是因为只有约15%的胃癌是HER2阳性，只有这类患者接受曲妥珠单抗与化疗联合治疗的效果才可以。
在一些国家，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和化疗的联合使用已被采用作为胃癌的一线治疗方案。然而，这种疗法的使用需要患者PD-L1的CPS评分大于5，这一要求实际上排除了许多晚期胃癌患者的获益可能。
对于胃癌，有什么其他的药物吗？
针对CLDN18.2的新药
首次听说CLDN18.2时，大家可能会感到相当陌生。这是一种通常在胃粘膜细胞中表达的连接蛋白，也常在胃癌和胃食管结合部腺癌的细胞中出现。当正常细胞转化为癌细胞时，细胞会失去其极性，这使得CLDN18.2这种蛋白被暴露在癌细胞表面，为抗体药物提供了攻击的目标。
Zolbetuximab（佐贝欣妥昔单抗）是一种免疫靶向药物，它是一种单克隆抗体，可以结合到癌细胞表面的CLDN18.2，将细胞毒性药物引导至癌细胞，从而有效地消灭癌细胞。这一工作原理与大家可能听说过的DS8201药物相似，区别在于它针对的是CLDN18.2这种蛋白。
十年来的第二款新药面世了
这项研究发表在国际顶尖杂志《柳叶刀》上，是一项名为"SPOTLIGHT"的随机化、安慰剂对照、双盲的III期临床试验。这个试验吸引了来自20个国家和地区的215个研究中心的患者参与。要求参与者年龄超过18岁，患有不可手术切除的晚期肺癌，胃癌细胞中CLDN18.2呈阳性（即有75%以上的肿瘤细胞显示中度或强染色），HER2呈阴性，且先前未接受过系统性治疗。
参与研究的患者被分为两组：一组患者接受佐贝欣妥昔单抗治疗（首次剂量为每平方米体表面积800毫克，之后的剂量降至每平方米体表面积600毫克），同时联合mFOLFOX6化疗方案；另一组则接受安慰剂加化疗的治疗方式。
佐贝欣妥昔单抗联合化疗改善胃癌患者生存期
在2018年6月21日至2022年4月1日期间，565名患者被随机分入两组进行研究。每组患者的中位随访时间大约为12个月。研究结果显示，相比于安慰剂组，接受佐贝欣妥昔单抗治疗的患者，其疾病进展和死亡风险明显降低。如上图所示，接受佐贝欣妥昔单抗加化疗的患者的中位无进展生存期达到了10.61个月，而接受安慰剂加化疗的患者的中位无进展生存期为8.67个月。同时，患者的总生存期也得到了显著的延长。在接受联合用药治疗的患者中，有21%的患者生存期超过了3年，相比之下，只有9%的接受安慰剂和化疗的患者生存超过3年。
在治疗的不良反应方面，接受联合治疗的患者中有87%的患者出现了三级以上的不良事件，在接受安慰剂治疗的患者中，有78%的患者出现了不良反应。最常见的三级不良反应包括恶心、呕吐和食欲减退。
讨论和启示
虽然佐贝欣妥昔单抗这款药物在国内尚未上市，但这并不妨碍我们积极寻求使用它的机会。例如，癌度已经发布过相关的临床招募信息，符合条件的胃癌患者可以免费使用这款药。此外，这款药物的研究和应用并不会止步于此，未来可能还会有与其他药物的组合治疗的临床研究，我们也鼓励大家积极去报名参加。
同时，我们也提醒患有胃癌或胃肠道结合部腺癌的病友，可以与主治医生讨论并检测CLDN18.2这个指标，而不仅仅是HER2和PD-L1的表达情况。这样或许会为您提供新的治疗机会。
参考文献：
Kohei Shitara et al, Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial, The Lancet (2023).
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