人乳头瘤病毒HPV与宫颈病变的关系
2017-08-17 贾朝娟 环球医学资讯
20世纪90年代中期，通过一系列有说服力的病例对照研究和队列研究，HPV与子宫颈癌的因果关系得到确立。高危型HPV感染与宫颈癌的因果关联强度甚至远远高于乙型肝炎病毒与原发性肝癌以及吸烟与肺癌之间的因果关联强度。
20世纪90年代中期，通过一系列有说服力的病例对照研究和队列研究，HPV与子宫颈癌的因果关系得到确立。高危型HPV感染与宫颈癌的因果关联强度甚至远远高于乙型肝炎病毒与原发性肝癌以及吸烟与肺癌之间的因果关联强度。
关于HPV的致癌机制
一般认为，HPV DNA整合到人体细胞是宫颈癌发生的起始因素，在感染HPV的宫颈癌细胞中，HPV DNA的整合往往造成E1、E2区域的缺失，而E6、E7及其上游调控区可以保留，由于E2蛋白可抑制E6、E7基因启动子的活性，导致E6和E7的持续性高表达。HPV病毒能够干扰细胞周期、干扰细胞凋亡、增加基因组的不稳定性和影响端粒酶活性。
HPV感染导致宫颈癌发生是一个多因素多步骤的过程，需要其他因素协同作用，包括机体免疫状态、遗传因素以及某些物理化学因素的共同作用（图1）。HPV致癌的具体分子机制仍有待进一步研究，而关于HPV致癌机制的研究无论是对宫颈癌的诊断、治疗还是预防都是至关重要的。
HPV感染与宫颈癌的因果关联
诸多证据表明，感染高危型HPV病毒是发生宫颈癌和癌前病变的必要条件（Walboomers JM等，1999），其相对危险度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）高达250，归因危险百分比（attributable risk percent，ARP）超过95%，HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌（乔友林，2007）。研究发现，一年和两年HPV持续感染可以有效预测CINⅢ及以上病变（CINⅢ+）的发生风险。我国一项随访6年的宫颈癌队列研究结果显示，基线和随访同时为HPV阳性者发生CINⅡ及以上病变（CINⅡ+）的风险是两次均为阴性者的167倍（Shi JF等，2009）。
随着研究的深入，对宫颈癌的自然史有了新的认识，目前一般认为宫颈癌的发生发展需要经过四个阶段，首先是HPV感染阶段，其次是HPV清除与持续感染阶段，之后进展到癌前病变，最后成为浸润性宫颈癌，整个过程需要25~30年时间（Schiffman M等，2007）。然而，约90%的HPV感染都可以自然清除，CINⅠ和CINⅡ患者中也仅有约16%和30%可能发生进展。因此，影响HPV感染进展的因素成为研究热点。
HPV16/18型阳性者发生CINⅢ及以上病变的风险最高
有一项横断面和队列研究发现，在细胞学为非高度病变的女性，HPV16和18型阳性者发生CINⅢ+病变的风险最高，为其他型别阳性者的10倍和高危HPV阴性者的40倍。另一项10年随访研究显示，HPV16和18阳性者发生风险分别约为17.2%和13.6%，而其他HPV型别阳性者的发病风险仅为3.0%。
HPV病毒负荷及宿主免疫状态和基因组稳定性
许多研究发现HPV病毒负荷与宫颈病变程度相关。我国一项6年随访资料显示，在基线病理结果为正常或CINⅠ的女性中，两次访视均为中高病毒负荷者发生CINⅡ+病变的风险最高，达到29.0%（Wang SM等，2013）。另有研究发现，HPV病毒负荷与宫颈病变发生风险存在型别特异性关系，其中，HPV16的病毒负荷明显高于其他亚型，可以达到其他亚型的4000~6000 倍。HPV16的病毒负荷与病变程度相关，而其他亚型病毒负荷与病变的相关性弱于HPV16。对此，也有学者提出异议，认为宫颈病变的持续和进展主要与感染HPV型别相关，而非病毒负荷水平（Chan JK等，2003）。
尽管HPV在宫颈癌的发生中发挥重要的作用，但是仅有HPV感染并不足以引起宫颈癌。染色体的不稳定性，有可能通过改变一些抑癌基因的功能，促进宫颈癌的发生。
宿主对于HPV感染的免疫反应主要是细胞免疫，在一些免疫抑制性疾病的患者中，例如HIV感染者，可以见到HPV相关性病变的发生率增加。虽然我们对HPV感染的免疫反应的了解还不是很透彻，但是已知病毒抗原是由人类组织相容性抗原（HLA）Ⅰ/Ⅱ呈递给T 细胞的。所以，与HPV相关的HLA基因组多态性均能对这一免疫过程产生影响。
综上所述，HPV感染是宫颈癌发生的主要病因，其主要致癌机制为p53及pRb途径。持续高危型HPV感染、HPV多重感染、HPV高病毒负荷、特异型HPV感染以及宿主的染色体不稳定性等均与宫颈病变的发生发展密切相关。随着HPV检测技术以及疫苗的研发成功，我们相信，宫颈癌的预防常用的HPV 检测方法为HC2和PCR。HPV检测可以优化宫颈癌筛查方案，协助处理不确定的细胞学结果，用于预测宫颈病变的预后以及宫颈病变治疗后的随访。
原始出处：
章文华主编《子宫颈病变的诊治要点》，第2版，人民卫生出版社，2015年06月
章文华主编《子宫颈病变的诊治要点》，第2版，人民卫生出版社，2015年06月
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