NEJM:靶向GPRC5D的CAR-T细胞治疗用于多发性骨髓瘤治疗

2022-09-29 MedSci原创 MedSci原创

多发性骨髓瘤(MM,Multiple Myeloma)是一种血液恶性肿瘤,可破坏骨骼、免疫系统、肾脏及红细胞数量,通常导致广泛的骨骼破坏,并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折,常见于老年患者。据弗若

多发性骨髓瘤(MM,Multiple Myeloma)是一种血液恶性肿瘤,可破坏骨骼、免疫系统、肾脏及红细胞数量,通常导致广泛的骨骼破坏,并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折,常见于老年患者。据弗若斯特沙利文统计,全球多发性骨髓瘤患者人数从2016年的41.42万人增长至2019年的44.09万人,复合年增长率达2.1%。在中国,由于老龄化的加速,多发性骨髓瘤患病人数呈快速增长的趋势,患者人数由2016年的6.98万人增至2019年的10.19万人,复合增长率达13.5%。随着中国老龄人口的增长,多发性骨髓瘤患者人数于2024年预计将增至16.72万人,自2019年起的复合增长率达10.4%,并于2030年将进一步增长至26.63万人。

目前临床上MM的靶向治疗方法主要包括免疫调节药物(沙利度胺、来那度胺、泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)及抗CD38单抗等。尽管前线疗法已取得了良好的疗效,但末线疗效十分有限。靶向BCMA的单克隆抗体及CAR-T细胞疗法正在如火如荼地研发中,但对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例,此类药物的疗效不容乐观。鉴于多发性骨髓瘤存在大量未满足的临床需求,科研人员将目光投向了全新的靶点——GPRC5D。

GPRC5D是G蛋白偶联受体C5家族亚型D,属于一种孤儿受体,为7次跨膜蛋白。孤儿受体(Orphan Receptor)是指与其它已确认的受体结构明显相似,但其内源配体还未发现的受体。GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达,而在正常组织的表达仅限于毛囊区域,有研究表明65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值,凭借这一特点,GPRC5D成为了治疗MM的潜在靶标。

MM细胞表面特异性靶标

此外,GPRC5D与BCMA独立表达,因此既可单靶向也可双靶向开发治疗药物,为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗路径,临床价值凸显。与CD3×BCMA设计思路类似,GPRC5D在细胞膜暴露的表位传递细胞外信号,可以促进T细胞与靶细胞之间形成更紧密的免疫突触,从而提高细胞毒性。

B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已在晚期骨髓瘤患者中产生反应,但复发很常见。 G 蛋白偶联受体GPRC5D已被确定为多发性骨髓瘤的免疫治疗靶点。临床前研究显示了 GPRC5D 靶向 CAR T 细胞的功效,包括在 BCMA 抗原逃逸模型中的活性。

方法
在这项 1 期剂量递增研究中,我们以四个剂量水平对经过大量预处理的多发性骨髓瘤患者(包括 BCMA CAR T 细胞治疗后复发的患者)进行了 GPRC5D 靶向 CAR T 细胞疗法(MCARH109)。

结果
共有 17 名患者入组并接受了 MCARH109 治疗。在 150×106 个 CAR T 细胞中确定了最大耐受剂量。在 450×106 CAR T 细胞剂量下,1 名患者出现 4 级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),2 名患者出现原因不明的 3 级小脑疾病。接受 25×106 至 150×106 细胞剂量的 12 名患者未发生小脑疾病、任何级别的 ICANS 或 3 级或更高级别的细胞因子释放综合征。整个队列中 71% 的患者和接受 25×106 至 150×106 细胞剂量的患者中有 58% 报告了反应。有反应的患者包括以前接受过 BCMA 治疗的患者;在整个队列中 10 名此类患者中的 7 名和接受 25×106 至 150×106 细胞的 6 名此类患者中的 3 名观察到反应。

结论
这项针对 GPRC5D 的 CAR T 细胞疗法 (MCARH109) 的研究结果证实 GPRC5D 是多发性骨髓瘤的主动免疫治疗靶点。 

点评:

GPRC5D已成为骨髓瘤下一个竞争靶点。

另外,强生开发的Talquetamab(JNJ-64407564)是一款First-in-class,可同时靶向CD3和GPRC5D的双特异性抗体,于2021年1月启动了Ⅱ期临床试验。Talquetamab通过招募和激活CD3阳性T细胞,诱导T细胞介导的GPRC5D阳性多发性骨髓瘤细胞的杀伤,并抑制肿瘤的形成和生长。

在2020年ASH年会上,强生公布了talquetamab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤Ⅰ期首个人体剂量递增研究的初步数据。静脉注射20-180ug剂量的总缓解率达78%(14/18),其中60ug剂量的6名患者全部取得缓解;皮下注射135-405ug剂量的总缓解率达69%(9/13)。研究人员发现皮下注射治疗可能提供比静脉注射更低给药频率的机会,且安全性更高,405ug被确定为皮下注射的RP2D剂量。

在2022年ASCO年会上,中国一家biotech公司——原启生物,以口头报告形式公布了OriCAR-017 (自体GPRC5D 靶向的嵌合抗原受体T细胞)用于治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)的研究者开展的I期POLARIS临床试验数据。据悉,这是国内首次公布针对GPRC5D靶点的CAR-T疗法的临床数据。

这次单次静脉输注OriCAR-017对于复发难治多发性骨髓瘤在各剂量组中均显示出早期,深入和持久的临床疗效,其中包括BCMA-CART治疗后复发的病例。

研究的各剂量组均观察到临床获益,其中客观缓解率(ORR)为100%,严格意义的完全缓解/完全缓解率(sCR/CR)为60%,其中5例BCMA-CART治疗复发的病例获得了2例严格意义的完全缓解, 2例非常好的部分缓解和1例部分缓解。所有的患者回输后骨髓流式细胞检测微小残留病灶均为阴性(灵敏度:10-5)。患者平均观察期为175天(范围:35-281天),所有患者在数据截止日期均无疾病进展,无须额外的抗肿瘤治疗。

另外,优瑞科和MSKCC联合研发的GPRC5D CAR-T目前处于临床Ⅰ期,尚未披露临床数据。

原始出处:

GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma。N Engl J Med 2022; 387:1196-1206
DOI: 10.1056/NEJMoa2209900

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