多环节、多途径、多方位治疗心衰，苈强心胶囊系列研究证据分享

导语：

      随着国内心力衰竭分级诊疗体系的设立以及各级心衰中心联盟的成立，我国心力衰竭防治工作取得了卓越的成绩。然而心力衰竭作为心血管病患者的终末阶段，仍是不可轻视的疑难杂症。且伴随我国人口老龄化程度加深，预计未来20年心衰发病率将增加25%。因此，如何进一步提高患者的生活质量，降低心力衰竭的病死率及再住院率，改善远期预后，仍是临床研究的重点与难点。

      中医药在治疗心力衰竭方面已有2,000多年历史，近年来，医届同道们围绕中医药在心力衰竭诊治理论、临床研究、基础研究中做了大量卓有成效的工作。在第十八届国际络病学大会心力衰竭分论坛上，国内心衰领域众多专家以“标本兼治——慢性心力衰竭药物治疗”为主题，探讨心力衰竭防治前沿进展与经验。本文撷取会议内容，以飨读者。

芪苈强心治疗心衰组方优势明显，分子机制明确

图：沈剑刚教授报告环节

      “尽管目前慢性心衰治疗新策略层出不穷，但是患者生存率依然面临巨大挑战。中医中药在治疗心衰方面有其独特的优势。”香港大学中医药学院沈剑刚教授在大会报告中指出。中医络病理论认为心力衰竭是在气虚、阳虚，或者是气阴两虚和阴阳两虚的基础上伴有淤血和寒湿的水肿，从而形成复杂的病理状态。因此，如何解决心衰，要着眼于气血水的理论进行治疗。

      芪苈强心胶囊就是气血水同治最典型的代表药物之一。其组方人参络虚通补、桂枝温阳通络、陈皮流畅气机，黄芪、附子可益气温阳，丹参、红花可活血通络，葶苈子、泽泻、香加皮可利水消肿，气血水同治分消治疗心力衰竭。

李新立教授报告环节

      从现代医学角度看来，药物能够发挥作用的证据，不能缺少具体的分子机制和基础研究的阐释。为明确芪苈强心胶囊确切的分子机制，南京医科大学第一附属医院李新立教授团队对其开展了一系列基础研究。

      实验表明，在芪苈强心胶囊的组方中，陈皮、桂枝、丹参和红花4种成分共同作用，可上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）水平。PPARγ在全身广泛存在，在心脏中可以起到促进心肌细胞增生、抗炎性反应、抑制心肌纤维化、延缓心室重构等作用。因此芪苈强心胶囊能够减轻氧化应激、炎症反应、抑制心室重构、改善心功能、改善线粒体能量代谢，从而抑制心肌细胞凋亡。

      一项对小鼠进行为期21天的芪苈强心胶囊干预的基础研究显示，芪苈强心胶囊可以激活左心室PPARγ通路，降低小鼠死亡率，且病理学检测发现心肌纤维化明显减少；对高血压心力衰竭模型小鼠进行芪苈强心胶囊干预后，同样发现小鼠左室射血分数上升，心肌纤维化明显减少。此外，基础研究证实，芪苈强心胶囊对自发性高血压大鼠左室重构和病理性左室肥厚有逆转和保护心功能作用，提示在临床上对心力衰竭B阶段可能有治疗作用。

      通过卓有成效的基础研究表明，芪苈强心胶囊从现代医学角度充分解释了其在心力衰竭患者当中发挥疗效的分子机制，为芪苈强心胶囊后续临床研究的开展和中西结合治疗的探索奠定了坚实的基础。

芪苈强心胶囊促微血管新生，治疗心梗后心力衰竭证据充分

周京敏教授报告环节

      心肌梗死后心力衰竭的防治是当前临床的重点，需要全程、多靶点干预。复旦大学附属中山医院周京敏教授提到：“尽管目前全覆盖、全域管理、全程模式的胸痛中心建设对于心梗后心力衰竭的预防很重要，但药物干预仍不可或缺。其中，络病理论指导下的通络治疗十分重要。”

      在络病理论指导下提出的“孙络-微血管”是基于脉与血管、脉的分支脉络与中小血管、脉络末端之孙络与微血管、微循环之间的密切相关性提出的概念，其揭示了通络保护微血管是治疗心脑血管疾病、糖尿病、肾病等重大疾病的共性机制，保护微血管内皮细胞是解决微血管病变难题的核心机制。从保护“孙络-微血管”角度切入探讨通络治疗心系疾病及其他脉络病变具有重要临床价值，成为了中西医研究微血管病变的理论结合点和治疗突破口。

      为明确芪苈强心胶囊在心肌梗死后心力衰竭治疗中干预微血管的具体作用，复旦大学附属中山医院周京敏教授团队在细胞研究和动物研究层面均开展了相关研究。

      在细胞研究层面，周京敏教授团队以微血管内皮细胞为核心，研究内皮细胞与心肌细胞、心脏成纤维细胞间物质-能量-信息网络紊乱病理特征，探讨芪苈强心胶囊改善心梗后心力衰竭心肌微循环、心肌重构和心脏功能的作用及机制。

      结果发现，芪苈强心胶囊可以促进心肌微血管内皮细胞分泌NRG-1，通过NRG-1/ErbB通路而改善心肌微血管内皮细胞结构和功能、促进微循环、逆转心肌重构。对于缺氧损伤的心肌微血管内皮细胞，应用芪苈强心胶囊后，可以改善细胞分泌功能、结构完整性和通透性。同时，还可促进内皮细胞迁移和成管、抑制内皮细胞凋亡。而对于缺氧损伤的心肌细胞，芪苈强心胶囊可以减少心肌细胞凋亡。对于心脏成纤维细胞，芪苈强心胶囊可以抑制心脏成纤维细胞转分化。

      在动物研究层面，周京敏教授团队对心梗后心力衰竭大鼠模型进行研究发现，芪苈强心胶囊可以促进梗死边缘区血管新生，抑制炎症反应，改善心肌微循环、逆转心肌重构、改善心脏收缩与舒张功能、提高生存率。在改善代谢方面，芪苈强心胶囊通过上调HIF-1α/VEGF通路，而发挥改善微循环、心肌能量代谢、逆转心肌重构的作用。

      综上所述，芪苈强心胶囊干预“孙络-微血管”对心梗后心力衰竭具有确切的疗效，而促微血管新生是芪苈强心胶囊逆转心脏重构、改善心脏功能的重要途径，NRG-1/ErbB和HIF-1α/VEGF两条信号通路是“孙络交汇生化异常-微血管病变”发生和通络干预的核心机制。

      周京敏教授总结：“心梗后心力衰竭的防治是当前临床的重点，目前络病理论指导下的芪苈强心胶囊通络治疗对心梗后心力衰竭防治有重要的作用。”

芪苈强心胶囊多机制、多途径攻克心衰难题

作用于机械应力负荷，芪苈强心改善心肌重构

邹云增教授报告环节

     心肌重构是慢性心力衰竭的主要病理基础，而机械应力负荷增加是导致心肌重构的重要因素，包括压力超负荷（如：高血压）和容量超负荷（如：心脏瓣膜病）。

     针对高血压这一主要因素，复旦大学附属中山医院邹云增教授团队开展了一项芪苈强心胶囊对高血压所致心肌重构影响的基础研究，进一步明确了芪苈强心胶囊对心肌肥厚的早期干预效果。

     该研究首先在小鼠中比较了ARB和芪苈强心胶囊，结果显示两者作用一致，均在早期就可以抑制高血压导致的心肌重构。进一步探索发现，芪苈强心胶囊对高血压所致心肌重构的抑制作用主要通过减少心肌细胞凋亡和自噬、抑制心肌组织AT1受体表达、升高心肌组织ACE2和ANG(1-7)表达和血浆ANG(1-7)水平来实现。此外，芪苈强心胶囊可以促进心肌细胞增殖，上调热休克因子和蛋白，诱导生理性心肌肥厚，发挥心脏保护作用，这一点既往未在ARB类药物中发现。这项研究于2012年发表在国际期刊《心血管药理学杂志》（Journal of Cardiovascular Pharmalcology）上。

      对于容量超负荷导致的心肌重构，其发生机制与压力超负荷导致的心肌重构不同，且既往对于此类患者的病理和分子机制所知甚少，CCB和ACEI治疗效果不佳，缺乏有效的研究模型和干预靶点。

     基于此，在国家自然科学基金的支持下，邹云增教授团队开始在动物上探索可能对容量超负荷所致心肌重构有效的药物。邹云增教授团队发现，在小动物模型中，芪苈强心胶囊抑制AT1受体的表达，降低复合终点事件发生率，且对小鼠主动脉瓣返流诱导的心肌重构有干预作用，可以提升左室射血分数、降低左室压力；在大动物模型中，芪苈强心胶囊给药4周后，在不影响血压的情况下，明显改善心肌重构，降低左室压力。

作用于水钠潴留，芪苈强心减轻心脏负荷

许顶立教授报告环节

      心力衰竭容量超负荷是心力衰竭发生发展的另一重要病理生理过程，包括水钠潴留和液体重新分布。由于容量超负荷和淤血会导致多器官生理功能异常，因此控制液体潴留、减轻容量超负荷，是缓解心力衰竭症状、降低再住院率、提高生活质量的重要措施。

      在利尿治疗方案的选择上，非药物疗法主要有限盐、限制液体摄入和透析/超滤，药物疗法主要有传统利尿剂噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、保钾利尿剂以及芪苈强心胶囊。

      其中，芪苈强心胶囊可以有效降低肾脏水通道蛋白2（AQP2）的表达，减少利尿剂抵抗，同时不引起电解质紊乱，对应用利尿剂疗效不明显的顽固性水肿仍有明显的利尿效果。所以，芪苈强心胶囊可以在增加尿量、减轻水钠潴留的同时，不引起低钠血症的发生，从而降低心力衰竭患者死亡率。

      对于心力衰竭患者的容量管理流程，《2018年中国心力衰竭防治指南》中推荐“四步骤”：一是准确评估患者容量状态；二是确定容量管理目标；三是选择合适的治疗措施；四是制定个体化的容量管理方案。南方医科大学附属南方医院许顶立教授强调：“在2018版指南中，还有一个非常重要的、具有中国特色的一点，就是用中药治疗心力衰竭。”中西医结合，成为心衰患者水钠潴留防治的优选方案。

改善能量代谢，芪苈强心增加心肌能量供应

马爱群教授报告环节

     近年来研究发现，能量代谢紊乱也是心力衰竭中重要的发病机制，中药在能量代谢紊乱机制方面的探索从未停止，其中代表性药物芪苈强心胶囊在改善心脏能量代谢方面同样具有重要作用。基础研究显示，芪苈强心胶囊具有改善糖脂代谢转运受体的表达、改善β氧化与三羧酸循环、提高心肌组织腺苷酸池及能荷值等多种改善能量代谢的证据。研究结果也表明，以芪苈强心为代表的中医药在心力衰竭的治疗中，涵盖了多个靶点，其中包括了较为前沿的心衰治疗的能量代谢紊乱靶点。

      “ACEI/ARB+β受体阻滞剂+醛固酮拮抗剂”的基础上加用中药芪苈强心胶囊的治疗方案，能够通过多靶点、整体调节干预心力衰竭，成为证据充分、具有我国特色的心衰治疗“中国方案”。西安交通大学第一附属医院马爱群教授表示，未来心力衰竭的治疗可能不止是当前指南推荐的“金三角”、“新四联”，中医药还有更多的领域值得大家探索。

芪苈强心临床研究荣登国际顶尖杂志，期待最新结果惊艳亮相

       张伯礼院士曾经表示，传统中医药应敢于接受现代科学评价方法，得出信服证据才能在更大范围推广应用。

      2013年，由中国工程院院士高润霖、张伯礼以及黄峻教授牵头，联合国内23家综合三甲医院开展的芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者影响的随机双盲对照试验结果证实，芪苈强心胶囊治疗组患者NT-proBNP水平降低远远超过了对照组，明显改善了心衰患者的心脏功能。该研究发表在国际顶尖心血管杂志《美国心脏病学会杂志》（JACC）后得到了广泛的响应，并写入中国心力衰竭指南。

      为更加全面、系统地评价芪苈强心胶囊长期用药的临床疗效及安全性，2019年2月，由李新立教授团队牵头，联合中国大陆和香港在内的约100家亚太地区临床研究单位，开展了芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭复合终点事件的大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照评估研究（QUEST），旨在评估芪苈强心在减少心血管死亡和心力衰竭复发再住院方面的疗效。

      QUEST研究，也是有史以来样本量最大的一次、针对中医药治疗心衰的多中心循证研究，它的开展有望为心衰未来治疗策略提供循证证据支撑，为我国心衰领域的治疗做出重要贡献，研究结果非常值得期待。

       “在QUEST研究开展的同时，我们还进行了慢性心力衰竭中医症候量表多中心大样本评估，以明确是否专家设计的量表符合临床实际需求。”沈剑刚教授介绍。慢性心力衰竭个体体质的差异性及基础疾病的多样性,致使本病的中医辨证论治复杂化和多样化。

      为解决这一问题，沈剑刚教授团队携手QUEST研究团队，参考《2014年慢性心衰中医诊疗共识》《2012年中医药新药临床研究指导原则》和其他研究中的心力衰竭中医证候量表，设计心衰中医证候问卷，作为病例报告表的重要组成部分，来收集心衰患者的临床表现，旨在总结出慢性心衰证型特点,进而为慢性心衰的证型规范化研究提供依据，在未来更好地指导中医药的临床应用。

结语

      作为中国原研的创新性现代中药，芪苈强心胶囊不仅具有强心、利尿、扩血管作用，还能够抑制神经内分泌系统激活、抑制炎症反应，具有多环节、多途径、多方位的治疗优势。芪苈强心胶囊组方优势明显，分子机制明确，能够干预心肌重构、改善能量代谢、治疗水钠潴留，对急性心肌梗死后心衰和舒张性心衰均能发挥其独特优势，且已得到多项基础实验和临床研究的论证。

      芪苈强心胶囊通过多机制、多靶点达到对心肌重构的综合干预效果，改善心梗后心力衰竭患者预后，进而产生多方面的获益，为临床实践带来了新理念，相关疗效和研究成果更是获得国际专家学者认可。相信未来，以芪苈强心胶囊为代表的中医药能够以其充分的循证医学证据，走出国门、走向国际，使中医药防病治病的经验惠及全球，让祖国医学造福全人类！