剖析肺癌早期诊断的全球创新驱动力，梳理AI与液体活检的企业图谱及产品形态
2017-06-06 MedSci 动脉网
在中国每年新增的73万肺癌患者中，王丽只是冰山一角。但是对于她的家人和她自己来说，她就是全部。从开始发病到最后的确诊，王丽用了三个月才确诊病情，这件事情一直被网友诟病。然而，肺癌的确诊真的那么难吗？
王丽是一名大四的女学生，在广州某医院实习的时候被诊断出肺癌。然而，她的确诊之路十分漫长。从刚开始的刺激性咳嗽被当成肺炎治疗，到后续服用各种药物都未见好转，虽然医生一直没有排除肺癌，但是却没有确诊。一拖再拖，等到三个月后确诊肺癌时，她的癌细胞已经扩散，最后经过治疗还是离开了人世。
在中国每年新增的73万肺癌患者中，王丽只是冰山一角。但是对于她的家人和她自己来说，她就是全部。从开始发病到最后的确诊，王丽用了三个月才确诊病情，这件事情一直被网友诟病。然而，肺癌的确诊真的那么难吗？
传统方法只能诊断中晚期肺癌
随着雾霾加剧，吸烟人数增加，以及工作、生活环境中的某些化学物质影响，肺癌已成为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。根据国家计生委的数据统计显示，目前我国的肺癌发病率以每年26.9%的速度增长。我国第三次居民死亡调查原因调查结果显示，肺癌死亡率在过去三十年间上升了465%。
肺癌对民众健康有如此大的威胁，但是医院里的11种肺癌主流诊断方式只能诊断出肺癌中晚期病人。
肺癌的11种主流诊断方式：
1、胸部X线检查：是诊断肺癌的一个重要手段，可通过透视或正侧位X线胸片发现肺部阴影；
2、胸部CT：可以较早发现和清楚显示在肺门、肺内及纵隔内病变的大小、形状和累积范围，有助于诊断肺癌是否能切除；
3、磁共振显像（MRI）：确定肺癌侵润范围、分期和对手术切除可能性的判断；
4、正电子发射计算机体层现象（PET）：有助于鉴别肿瘤的良、恶性；
5、痰细胞检查：通过痰检可使部分肺癌病人获得确诊，同时可判断肺癌的组织学类型，但要连续检查4到6次才能获得结果；
6、纤维支气管镜检查：可以获取病理学诊断，对确定病变范围、明确手术方式有帮助；
7、数字减影血管造影：可以了解肺门有无淋巴结转移及肿瘤侵犯支气管壁的程度，明确肺叶阴影中有无具体病变；
8、经皮肺穿刺活检：适用于痰细胞学和支气管镜检查无法获得阳性结果，肺内病灶较小的外围性肿块以及新的外围性肺部病变，生长史不明确的病变，肺内多结节病变，具有不能治愈倾向的病人，不需切除的病变；
9、纵隔镜检查：有利于肿瘤的诊断及TNM分期；
10、胸腔镜检查：主要用于确定胸腔积液或胸膜肿块的性质；
11、血清肿瘤标志物检测：通过对病变分泌入血的特有物质检测来间接判断恶性病灶的存在。
早期甚至中期肺癌通常都没有症状，直到疾病发展到晚期、不可治愈的阶段才会出现明显的症状，肺癌一旦有症状表现出来就是中晚期。即使患者在中晚期去医院进行检查，也可能会由于医生的经验不足、疲劳度、图像质量等问题出现误诊、漏诊的情况。
因此，通过研发新技术进行肺癌的早期筛查与诊断为实现肺癌早诊早治，减少漏诊、提供了新的可能。通过市场观察，我们发现人工智能、液体活检等新技术在肺癌的早诊早治方面已经取得了一些进步。另外，我国45岁以上中老龄群体约5亿人，假设渗透率3%，如果最终肿瘤早筛诊断产品终端价格是3000块钱的水平，那么市场规模就是450亿左右。为此，动脉网（微信号：vcbeat）盘点了肺癌领域的相关技术和产品研发公司，带大家了解一下国内外的情况。
人工智能辅助肺癌诊断
早期肺癌多表现为肺部结节，它们尺寸小、对比度低、形状异质化高，医生通常是通过病人的CT图像等放射影像检查肺部是否存在结节，筛查工作大多是由影像科专家人工读片完成。但是每位被检者的胸腔CT图像有200多张左右，精细级的扫描甚至多达600张，医生要想完成这些工作需要大量的时间。
另外在诊断过程中，医生的经验、疲劳度都会影响肺结节检出，出现漏诊、误诊的情况。人工智能作为一个不会疲劳的 “医生助手”，可以帮助医生将结节识别出来，未来结合病理的研究也可以判断结节的良、恶性。
国内人工智能医学影像公司中，60%以上涉及肺癌诊断
在动脉网搜集的20家国内人工智能医学影像公司中，有12家与肺癌的诊断有关，占比在60%，其他的几家公司目前专注于乳腺癌影像、甲状腺癌影像、眼底影像等医疗影像的研究。另外，由于目前公司在对外宣传的时候很多表述是辅助诊断“肿瘤”，并未注明诊断哪些癌种，实际情况要比60%多。
国内人工智能技术虽然还处在初期阶段，但是人工智能利用CT图像等放射影像，在肺结节识别方面的技术相对来说比较成熟，很多公司比如推想科技、依图科技等公司的产品已经在临床上取得应用，据动脉网了解浙江省人民医院、上海长征医院、北京协和医院、湘雅医院等都在用AI产品。
目前AI产品对于肺结节的识别检出准确率在90%左右（每个公司的情况不一样，但是只要是报道出来的，都声称AI产品的水平高于医生平均水平。），但是医学人工智能对于肺结节良、恶性的判断还处于研发阶段，最终诊断结果需要医生结合临床来做决定。
除了利用CT图像等放射影像进行肺癌的辅助诊断、筛查，也有公司利用病理图片和大数据模型进行辅助诊断和筛查，例如，DeepCare就是利用病理图像，帮助医生辅助诊断肺癌，但是这个技术还在研发中。先前，公司将这一技术先应用在了乳腺癌，目前准确率已经达到92.5%。
点内肺常好则是利用大数据模型进行肺癌的早期诊断，公司整合目前国际上主流的肺癌风险预测模型，结合人工智能与机器学习技术，在国内20000例肺癌病例的验证下，优化并形成适合中国人使用的肺癌智能筛查引擎“肺常好”。目前点内生物已经和上海杨浦区合作，对全区居民进行肺癌筛查
国外AI医学影像公司中，报道显示涉及肺癌诊断的不足10%
国外的人工智能医疗影像公司，与国内大多从事放射影像研究不同，他们在放射影像和病理影像都有涉足。其研究覆盖眼科疾病、甲状腺癌、乳腺癌、心脏、痤疮、慢阻肺等多种疾病。而不像国内那样对肺癌、甲状腺癌“情有独钟”。
针对海外相关企业，动脉网一共搜集了125家医疗人工智能创业公司（传统的CAD企业未纳入其中），从事医学影像诊断有28家，其中业务明确涉及肺癌诊断的只有3家——VoxelCloud、Enlitic和Imagia。
VoxelCloud（体素科技）致力于提供基于深度学习的精准和个性化的医疗诊断服务，总部位于美国洛杉矶，联合创始人是华人丁晓伟。目前公司的业务已经覆盖早期肺癌、糖尿病视网膜病变、心血管疾病、肝脏病变等几个疾病的筛查和诊断，并根据相应的临床需求提供端到端的解决方案。公司已于2017年初完成由红杉资本领投的千万美金A轮融资。
在公开的LIDC肺癌筛查数据集中，Enlitic的技术比放射科医师专家更准确地判断胸部CT图像的结节恶性程度，Enlitic的技术可以以毫秒为单位解读医学图像， 比平均放射科医师快10，000倍。
Imagia具体地将X射线，核磁共振，CT扫描等影像分割为很小的像素。逐一分析小像素的特点并进行归类，利用深度学习技术，将对单一图像进行分析，最终给出判断。
不可否认，国内外这个数据的差异一方面是统计上的不变造成的，在目前的报道中，有小部分国外公司表示可以诊断癌症，但是没有注明具体的癌种。国内这些企业动脉网是逐个确认的，但是国外的企业只能从官网上或者报道中找寻蛛丝马迹。
另外一个原因可能是国外的影像医生没有中国三甲医院医生负责的病患多，他们有足够多的时间为肺癌患者读片。乳腺癌、甲状腺癌等疾病的筛查是全民性质的，需要耗费大量工作，所以创业公司根据市场需求，将切入点放在了乳腺癌等疾病。
值得一提的是，国内外这些利用人工智能从事肺癌辅助诊断的产品，目前都没有拿到CFDA或FDA的认证，根据动脉网了解的情况，中国有些企业预计在今年年底内可以拿到认证。
由于AI和机器学习具有自我改进的特质，产品功能和安全性会在使用和运行中不断自我完善，因此AI医疗产品的审批速度非常慢。为此，美国FDA组建了一个专门致力于数字化医疗和AI技术审评的新部门，加快AI产品的审批速度。
液体活检辅助肺癌早期诊断
前文说到肺癌早期无症状，用“痰细胞检查+胸片CT”也很难诊断。因此，发现一种新技术将肺癌扼杀在摇篮里是科研人员一直努力的方向。
CTC（循环肿瘤细胞检测）技术的出现为癌症的早期发现提供了可能，这项技术100多年前就出来了，但是当时细胞检测水平不足，所以并没有推广，直到液体活检技术的出现。
液体活检是指一种非侵入式的血液检测，能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）。液体活检作为一种新技术，主要临床应用方向集中在癌症的早期筛查、快速疗效评估、癌症转移复发风险监测、肿瘤药物靶点及耐药性研究等领域。在2015 年，“液态活检”被权威科技媒体《麻省理工评论》评为十大科技突破。
“液态活检”只需抽血就可以实现组织活检的检测目的，直接避免了许多穿刺术中会面临的各种问题，更不会出现因为破坏组织带来的并发症，还能根据治疗进展实时抽血监测治疗效果，目前已进入临床应用。
根据HSMAP液体活检临床数据统计显示，液体活检临床实验的适应症广泛共有20种，排名前三的分别为肿瘤、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病及某些传染病和寄生虫病。2016年针对肿瘤的临床案例高达243例，占所有适应症的77%。常见肿瘤均可用液体活检技术进行诊断与监测，所以肺癌检测不成问题。
国内肺癌的液体活检市场规模在34亿人民币
从临床2000多例试验数据证实，CTC联合胸部CT可将疑似肺癌的肺部小结节患者的诊断特异性提高至95%左右，而单纯依靠胸部CT诊断早期肺癌的特异性仅为65%。
2016年8月，FMI发布了《全球业态活检市场报告》，报告指出，未来十年，液态活检市场预计以21.7%的年复合率增长，至2026年底整个市场将达到289.37亿美元。
国信证券研报提出，国内液体活检市场规模在200亿元左右。
他们是这样估算的，我国2015年约有429.2万癌症新发病例，假设每个患者一年平均进行4次检测，可预计我国液态活检的市场容量为500万（目标患者）×50%（渗透率）×2000（终端价格）×4（年检测次数）=200亿元。（备注：CellSearch医院终端每个 CTC 检测价格为 4000元-5000元，随着未来越来越多二代CTC与ctDNA技术的介入，检测的终端价格有望降为2000元。）
在数据中，2015年的肺癌新增患者为73.3万人，占新增癌症患者的比例为17.07%，以此估算出国内肺癌的液体活检市场规模在34亿元人民币左右。
国内液体活检公司盘点
国外液体活检公司盘点
从发展进程上来看，国外的CTC 检测公司独立研发的检测平台或仪器有一部分进入了市场，例如：罗氏cobas？ EGFR Mutation Test v2获FDA认证，可用于肺癌等其他肿瘤的检测。Pathway Genomics液体活检CancerIntercept？产品，售价299美元，可以检测肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌和黑素瘤。
国内的公司独立研发的CTC 检测仪器、试剂的公司也不少，也有公司在进行技术的研发。如友芝友医疗的CTCBIOPSY？是国内首台CFDA批准CTC捕获设备；格诺生物的叶酸受体阳性CTC检测试剂盒获得CFDA认证；北京中科纳泰与中科院国家纳米科学中心共同开发的高灵敏度多肽纳米磁珠捕获和分离CTC 技术；华得森CytoSorter循环稀有细胞分选仪。
但需要说明的是，国内企业的大多数技术和产品是由外国公司提供，如赛特生物的CTC 相关技术产品均由 Cytelligen 公司从美国直接提供，又如莱尔生物、华得森本身就是中外合资公司。
就准确性而言，国内企业友芝友的设备和格诺生物的检测试剂盒都获得了CFDA认证，表明它们的准确性达到了医疗级。
最后，不得不强调，中国肺癌状况十分严峻，早诊早治是提高肺癌患者生存的关键。虽然人工智能和液体活检为肺癌早筛和诊断提供了新的技术支持，但是在审批、定价方面还存在一些挑战。毕竟这些东西史无前例，大家还在摸着石头过河。
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