一、一般描述
威廉姆斯综合征(Williams syndrome,Williams-Beuren syndrome,WS)，也称为威廉姆斯-伯伦综合征，是一种罕见的遗传性疾病，其特征是出生前后的生长迟缓（产前和产后生长迟缓）、身材矮小、不同程度的智力缺陷和独特的面部特征，通常变得更加随着年龄的增长。这种典型的面部特征可能包括圆脸、丰满的脸颊、厚厚的嘴唇、通常张开的大嘴和宽阔的鼻梁，鼻孔向前张开（鼻孔前倾）。受影响的个体还可能有异常短的眼睑皱襞（睑裂）、张开的眉毛、较小的下颌（下颌骨）和突出的耳朵。也可能出现牙齿异常，包括异常小的、发育不全的牙齿（牙齿发育不全）以及细长的牙根。不过，这部分人群往往也称为“社交达人病”，这些人喜欢社交。
威廉姆斯综合征也可能与心脏（心脏）缺陷、婴儿期血液中钙水平异常升高（婴儿高钙血症）、肌肉骨骼缺陷和/或其他异常有关。心脏缺陷可能包括从心脏右下腔（心室）到肺部的正常血流受阻（肺动脉狭窄）或左心室和身体主要动脉之间心脏瓣膜上方的异常狭窄（主动脉瓣上动脉）狭窄）。与威廉姆斯综合征相关的肌肉骨骼异常可能包括胸骨凹陷（漏斗胸）、脊柱侧向或前后弯曲异常（脊柱侧弯或脊柱后凸）或步态笨拙。此外，大多数受影响的个体有轻度至中度的智力迟钝；视觉运动整合能力差；友好、外向、健谈的说话方式；注意力短暂；并且很容易分心。
在大多数威廉姆斯综合征患者中，这种疾病似乎是由于未知原因（偶尔）自发发生的。然而，也有家庭病例的报道。散发性和家族性病例被认为是由于 7 号染色体特定区域 (7q11.23) 内相邻基因（连续基因）的遗传物质缺失所致。
二、临床表现
威廉姆斯综合征的特点是症状和身体特征范围广泛，范围和严重程度差异很大，即使在受影响的家庭成员中也是如此。威廉姆斯综合征患者不会出现下面列出的所有症状。一些受影响的个体没有心脏（心脏）异常；其他人体内的钙水平可能没有升高（高钙血症）。此外，这些症状的严重程度往往因病例而异。
1、整体营养状态
一些患有威廉姆斯综合征的儿童可能出生体重低、喂养不良、体重增加和生长速度不理想（发育迟缓）。呕吐、呕吐、腹泻和便秘等症状在婴儿期很常见。一些受影响的婴儿可能血液中的钙水平升高（高钙血症），导致食欲不振、易怒、精神错乱、虚弱、易疲劳和/或腹部和肌肉疼痛。钙水平通常在 12 个月左右恢复正常。然而，在某些情况下，高钙血症可能会持续到成年。在生命的前四年，线性生长可能会延迟。然而，生长突增通常发生在 5 到 10 岁之间。大多数患有威廉姆斯综合症的人在成年时都低于平均身高。
2、面部特征
患有威廉姆斯综合征的新生儿具有特征性的“类似小精灵”的面部特征，包括异常小的头部（小头畸形）、饱满的脸颊、异常宽阔的前额、眼睛和嘴唇周围的浮肿、鼻梁凹陷、鼻子宽和/或异常宽而突出的张开嘴。其他特征可能包括内眼角的垂直皮肤褶皱（内眦褶皱）、小尖下巴、突出的耳朵和/或上唇（人中）中心异常长的垂直凹槽。一些患有威廉姆斯综合征的婴儿可能有牙齿异常，包括畸形牙齿（即牙釉质发育不全）、小牙齿（小牙）以及无法正常接合的上下牙齿（咬合不正）。一般称为小精灵面容
3、眼睛特征
大约 50% 患有这种疾病的儿童可能会出现眼睛虹膜中的星状（星状）图案。在蓝眼或绿眼的婴儿中最为明显。在那些眼睛颜色较深的孩子身上，这种图案可能更难看到，或者可能不存在。受影响的婴儿还可能出现眼睛向内偏斜（内斜视）和远视（远视）。
4、听力
患有威廉姆斯综合征的儿童对声音极为敏感，并且可能对异常响亮或高音的声音反应过度（听觉过敏）。经常存在慢性中耳感染（中耳炎）。
5、运动机能
运动发育（例如，坐姿和行走）和/或粗大和精细运动技能（例如，捡起物体）可能会延迟。患有这种疾病的儿童可能会过早出现第二性征（例如阴毛和腋毛）的发育（性早熟）。威廉姆斯综合征女性的乳房发育和月经可能比预期的要早。患有这种疾病的人的声音也可能异常嘶哑。
6、心血管
大约 75% 的威廉姆斯综合征患儿发生先天性心脏缺陷 (CHD)。最常见的缺陷是瓣上主动脉瓣狭窄，其特征是主动脉瓣上方的主动脉变窄。主动脉是血管系统的主要动脉。血液从心脏的左心室通过主动脉瓣进入主动脉。在瓣上主动脉瓣狭窄中，主动脉瓣上方的区域变得异常狭窄。症状可能包括疲劳、胸部疼痛、头晕、心音异常（杂音）和/或暂时失去意识（晕厥）。主动脉变窄的程度可能因受影响的个体而异。
与威廉姆斯综合征相关的其他先天性心脏缺陷可能包括肺动脉狭窄和/或间隔缺陷。 （有关这些心脏缺陷的更多信息，请参阅本报告的相关疾病部分。）异常高血压（高血压）在患有这种疾病的成年人中也很常见。
7、精神发育
患有威廉姆斯综合征的儿童通常具有友好、外向和/或健谈的性格。在一些患有这种疾病的儿童中，适当地使用语言和词汇范围可能会异常增强。可能会出现轻度至中度的精神发育迟滞。然而，有些孩子智力一般，有严重的学习障碍。尽管大多数受影响的个体具有良好的长期记忆，但多动和注意力缺陷障碍也很常见。一些受影响的人可能有视力障碍；他们可能倾向于看图片的部分而不是整体。
8、骨骼发育
患有威廉姆斯综合征的大龄儿童和成人可能会出现进行性关节问题，从而限制他们的运动范围。也可能存在骨骼异常，例如脊柱向后（脊柱前凸）、前后（脊柱后凸）和左右（脊柱侧凸）弯曲。一些受影响的个体可能有下陷的胸骨（漏斗胸）和大脚趾向内转向其他脚趾（拇趾外翻）。骨骼和关节异常可能导致行走方式异常（步态不稳）。随着受影响个体年龄的增长，骨骼异常可能会变得更糟。
9、其它发育
一些威廉姆斯综合征患者可能会出现其他异常，包括肾脏（肾脏）异常、慢性尿路感染、甲状腺发育不全（发育不全）以及脐疝或腹股沟疝。
三、病因
大多数威廉姆斯综合征病例似乎是自发（偶尔）发生的，原因不明。然而，也报告了一些该疾病的家族性病例。正在进行的研究表明，散发性和家族性威廉姆斯综合征是由于位于 7 号染色体 (7q11.23) 长臂 (q) 上的相邻基因（连续基因）的遗传物质缺失所致。该染色体区域已被命名为“Williams-Beuren 综合征染色体区域 1”（WBSCR1）。
存在于人类细胞核中的染色体携带着每个人的遗传信息。人类染色体对的编号从 1 到 22，另外还有第 23 对性染色体，包括男性的一条 X 和一条 Y 染色体以及女性的两条 X 染色体。每条染色体都有一个短臂，称为“p”，一个长臂称为“q”。染色体进一步细分为许多带编号的条带。例如，“染色体 11p13”是指 11 号染色体短臂上的 13 号带。带编号的带指定了存在于每条染色体上的数千个基因的位置。
据研究人员称，7q11.23 染色体区域内的 28 个基因可能在威廉姆斯综合征中起致病作用，包括那些称为 ELN（弹性蛋白）基因、LIMK1（或 LIM 激酶-1）基因和 RFC2（复制因子 C , 亚基 2) 基因。 LIMK1 基因被认为与威廉姆斯综合征相关的视觉空间问题有关。
在家族性病例中，Williams 综合征作为常染色体显性遗传。遗传疾病由两种基因决定，一种来自父亲，一种来自母亲。当疾病的出现只需要一个异常基因的单个拷贝时，就会发生显性遗传疾病。异常基因可以遗传自父母中的任何一方，也可以是受影响个体中新突变（基因改变）的结果。无论孩子的性别如何，每次怀孕将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为 50%。
由于对维生素 D 异常敏感，可能会出现与威廉姆斯综合征相关的高钙血症。
美国儿科协会制订了诊断得分表：
四、发生率
威廉姆斯综合征是一种罕见的疾病，影响同等数量的男性和女性，任何种族的婴儿都可能受到影响。 在美国，这种疾病的患病率约为 10,000-20,000 名新生儿中的一名。
威廉姆斯综合征在挪威的发病率为 1/7 500，中国香港活产婴儿中的发病率为 1/23 500， 中国内地暂无相关的流行病学调查报告。
五、鉴别诊断
以下疾病的症状可能与威廉姆斯综合征的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断：
Noonan 综合征是一种罕见的遗传疾病，通常在出生时就很明显（先天性）。该疾病的特征可能在于范围和严重程度差异很大的一系列症状和身体特征。在许多受影响的个体中，相关的异常包括独特的面部外观；宽颈或蹼颈；后脑勺发际线低；和身材矮小。头部和面部（颅面）区域的特征性异常可能包括广泛的眼睛（眼距过远）；可能覆盖眼睛内角的垂直皮肤褶皱（内眦褶皱）；上眼睑下垂（上睑下垂）；小颚（小颌）；低鼻梁;和低位、突出、异常旋转的耳朵（耳廓）。通常还存在明显的骨骼畸形，例如胸骨（胸骨）异常、脊柱弯曲（后凸和/或脊柱侧凸）和肘部向外偏移（肘外翻）。许多患有 Noonan 综合征的婴儿也有心脏（心脏）缺陷，例如从心脏右下腔到肺部的正常血流受阻（肺动脉瓣狭窄）。其他异常可能包括某些血液和淋巴管的畸形、凝血和血小板缺乏、轻度智力低下、受影响的男性在出生后第一年睾丸未能下降到阴囊（隐睾）和/或其他症状和发现。 详细见：Noonan综合征：症状体征、病因、流行病学、诊断和治疗
特发性婴儿高钙血症（Idiopathic infantile hypercalcemia）的特征在于没有明显原因的新生儿血钙水平升高（特发性）。症状可能包括食欲不振（厌食）、易怒、精神错乱、虚弱、易疲劳和/或腹部和肌肉疼痛。医学文献中的一些研究质疑特发性婴儿高钙血症是与威廉姆斯综合征不同的疾病，还是同一疾病的变体。患有这种疾病的婴儿没有与威廉姆斯综合征相关的特征性面部特征或心脏缺陷。
妖精症（Leprechaunism）是一种罕见的进行性遗传性内分泌疾病，其特征是胰腺过度生长（增生）、无法正确利用胰岛素（胰岛素抵抗）和过量的雌激素。生长迟缓在胎儿发育期间开始。妖精症的症状可能包括短臂和短腿、大手、小精灵般的脸、下陷的脸颊、尖下巴、扁平的宽鼻子、低位的耳朵和宽阔的眼睛。患有妖精症的儿童通常具有低水平的循环葡萄糖（低血糖）和升高的胰岛素水平（高胰岛素血症）。患有这种疾病的人不能有效地使用胰岛素。 （有关这种疾病的更多信息，请选择“Leprechaunism”作为您在罕见病数据库中的搜索词。）
以下疾病可能与威廉姆斯综合征相关，作为次要特征。它们对于鉴别诊断不是必需的：
肺动脉狭窄是一种罕见的先天性心脏缺陷，其特征在于将血液从心脏右心室输送到肺部（肺动脉）的血管异常狭窄。这种缺陷通常与其他心脏缺陷有关，例如室间隔缺损和/或瓣上主动脉瓣狭窄。症状可能包括不寻常的心音（杂音）、呼吸困难、胸痛，严重时还会出现充血性心力衰竭。
室间隔缺损是出生时存在的心脏缺陷（先天性），可发生在室间隔的任何部分。缺陷的大小和位置决定了症状的严重程度。小的室间隔缺损可以自行关闭或随着时间的推移变得不那么重要。中等大小的缺陷可导致充血性心力衰竭，导致呼吸异常加快（呼吸急促）、喘息、心跳异常快（心动过速）、肝脏肿大和/或发育迟缓。大的心室缺损可在婴儿期引起危及生命的并发症。
注意缺陷多动障碍是儿童期的一种行为障碍，其特点是注意力持续时间短、过度冲动和不适当的多动。这种疾病通常在孩子 4 岁之前观察到。在某些情况下，直到孩子开始上学才可能被诊断出来。症状可能因环境因素而异，并且在需要持续关注时通常会恶化。在没有分心的结构化环境中，症状通常会随着频繁的强化而改善。
六、诊断
威廉姆斯综合征的诊断可以通过全面的临床评估来确认，包括详细的患者病史和可以检测血液中钙水平升高的专门血液检查。另一种称为荧光原位杂交 [FISH] 的测试可用于确定是否存在 7 号染色体上的一个弹性蛋白基因缺失。这种缺失被认为发生在大多数威廉姆斯综合征患者身上。
诊断流程
七、标准治疗
1、治疗
血液中钙水平升高的威廉姆斯综合征婴儿可能会被安排限制维生素 D 摄入的饮食。钙的摄入量也可能受到限制。对于那些患有严重高钙血症的儿童，可以暂时考虑使用皮质类固醇药物（例如泼尼松）进行治疗。大约 12 个月大后，钙水平通常会恢复正常，即使是未经治疗的婴儿也是如此。建议患有威廉姆斯综合征的儿童也由专门研究内分泌疾病的医生（内分泌学家）进行评估。
有心脏缺陷相关症状的受影响儿童应在熟悉这些罕见先天性心脏病的医院接受全面评估。可以进行专门的测试来确定先天性心脏缺陷的严重程度和确切位置（即心电图、超声心动图或心导管术）。一些患有严重心脏缺陷的威廉姆斯综合征儿童可能需要手术治疗来修复缺陷。
发育障碍儿童中心和学校的特殊教育服务可能有利于威廉姆斯综合征儿童发挥个人潜力。 支持性团队方法也可能有所帮助，包括言语和语言治疗、职业和物理治疗、社会服务和/或职业培训。 音乐疗法一直被提倡，但认为尚未得到证实，因为它可以增强威廉姆斯综合征患者的学习能力和缓解焦虑。
遗传咨询可能对威廉姆斯综合征患者及其家人有益。 其他治疗是对症治疗和支持治疗。
美国儿科学会于 2001 年 5 月发布了一项政策声明，主题为威廉姆斯综合征儿童的医疗保健监督 (RE0034)。
2、康复治疗：
（1）感觉统合训练：前庭（包括重力与运动)，本体感觉(包括肌肉与感觉）及触觉等多感官刺激的全身运动，在训练中同时给予儿童前庭、肌肉、关节、皮肤触摸、视、听、嗅等多种刺激，并将这些刺激与运动相结合。
（2）肌力及核心稳定性训练：通过坐位，四点支撑位、跪位、蹲位、站立位等抗重力训练及抗阻力训练，激活患儿核心肌群，从而增强其姿势的稳定性。
（3）游戏治疗：通过患儿感兴趣的游戏，让患儿在愉悦的环境下主动接受语言、运动、交流、认知和行为等训练。（4）活动观察训练：让患儿主动观察人（微笑、伸舌、点头和面部表情变化等）或物(玩具、个性化和特殊的仪器设备)进行反复主动的模仿训练。
（5）通过心理及认知行为治疗等矫正认知和行为问题。
八、预后
本征可累及心血管、内分泌等多个系统，预后取决于受累系统各器官的功能情况。若器官损害不严重，预后相对较好；器官损害严重，尤其是心血管损害严重者，可影响生存，患儿常因心力衰竭或猝死而夭折。高血压等并发症也可在成年后加速心血管疾病的发生，影响预后。
九、罕见病信息登记
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参考资料：
https://www.chard.org.cn/#/knowledge/jbzsk/detail/151
https://rarediseases.org/rare-diseases/williams-syndrome/
https://m.haodf.com/neirong/wenzhang/8567096502.html
https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_10944737
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