JCO：男性甲状腺乳头状癌预后是否更差？BRAF V600E突变说了算
2018-08-12 国际循环编辑部 国际循环
大多数甲状腺乳头状癌患者表现为惰性生长，但也有部分患者表现为侵袭性疾病，如何个体化的管理甲状腺乳头状癌患者是临床的热点，这就有赖于合适的风险分层，尤其是对患者死亡风险的分层。既往的研究发现男性可能是甲状腺乳头状癌预后的独立危险因素，但各个研究结果报道不一，尚无定论。近日发表在JCO杂志的一项研究，根据患者的BRAF V600E突变状态进一步分子，评估男性是否为甲状腺乳头状癌的独立预后因素。
大多数甲状腺乳头状癌患者表现为惰性生长，但也有部分患者表现为侵袭性疾病，如何个体化的管理甲状腺乳头状癌患者是临床的热点，这就有赖于合适的风险分层，尤其是对患者死亡风险的分层。既往的研究发现男性可能是甲状腺乳头状癌预后的独立危险因素，但各个研究结果报道不一，尚无定论。近日发表在JCO杂志的一项研究，根据患者的BRAF V600E突变状态进一步分子，评估男性是否为甲状腺乳头状癌的独立预后因素。
背景
甲状腺乳头状癌（PTC）是一类常见的甲状腺肿瘤，约占所有甲状腺肿瘤的85-90%，其中CPTC是最主要的IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%" target="_blank">组织学亚型。PTC通常表现为惰性，但是也可以表现为侵袭性，部分患者病死率较高。因此，个体化的寻求最佳的获益风险平衡是临床上PTC患者管理的核心，这就需要合适的风险分层，尤其是对患者死亡风险的分层，目前主要基于临床病理因素，包括患者年龄、肿瘤大小、转移和甲状腺外扩散。关于PTC患者，已经有确定的独立危险因素可以预测死亡风险，这些危险因素也是PTC AJCC分期的核心要素。目前AJCC风险分层系统已经广泛纳入PTC风险管理的标准实践指南中。此外，近10年来出现的一些其他死亡风险分级系统也都是基于这些临床病理危险因素。
PTC患者中一个显著但充满争议的死亡危险因素为男性。一些早期的研究并没有显示出男性在PTC患者特异性生存上的影响，但也有个别研究提示其有影响。一项大型的研究显示，男性对PTC特异性生存具有负面影响，然而另一项同期进行的研究并没有显示出男性的独立影响。鉴于目前这些充满争议的研究数据，AJCC和其他风险分级系统均没有将性别纳入PTC风险分级。然而，这一模式是否合理，目前尚未确定。近期，越来越多的研究显示出男性和侵袭性PTC相关，如淋巴结转移，肿瘤复发等，但有一些研究却报道了不同的结果。因此，男性是否为真的危险因素，如何将其纳入PTC风险分级，仍然充满争议。
与其他瘤种相同，PTC是一类基因变异驱动的肿瘤，BRAF V600E突变是最常见的致癌突变，发生率约为45%。这一突变与肿瘤的高侵袭性，疾病复发和疾病特异性病死率相关。大量的研究已经证实BRAF V600E突变与PTC的侵袭性相关。基于上述研究数据，在这一大型国际多中心研究中，研究者假设BRAF V600E突变可能增加男性的病死率，且BRAF突变状态可以成为男性PTC患者的预后分层因素。
方法
研究纳入了2638例接受甲状腺全切或接近全切的PTC患者。病死率定义为PTC特异性患者死亡，随访时间定义为接受外科手术直至出现疾病复发或PTC特异性死亡。这是一项多中心回顾性研究，检测PTC原发肿瘤组织DNA在的BRAF exon15突变。
结果
男性对PTC患者临床病理特征的影响
如表2所示，共2638例PTC患者，其中76.4%为女性，23.6%为男性，患者的中位年龄为46岁，PTC的中位临床随访时间为58个月。CPTC患者占71.8%。研究首先分析了男性对PTC患者临床病理特征的影响。相比于女性患者，男性患者中一些高危临床病理特征的发生率更高，包括老龄，大肿瘤，甲状腺外侵犯，淋巴结转移，远处转移和晚期疾病（III或IV期）。这与既往的研究报道相符。总体人群中，BRAF V600E突变率为41.8%，其中男性和女性患者BRAF突变率无显著差异。进一步根据患者的BRAF突变状态进行分组，男性对患者临床特征的影响，如甲状腺外侵犯，淋巴结转移，III-IV期在两组患者中均观察到，见下表3。另一个显著的例外为远处转移，这是PTC特异性病死率最强的危险因素，在BRAF野生型患者中，男性和女性患者远处转移发生率无显著差异；但在BRAF V600E突变的患者中，男性和女性患者远处转移发生率显著不同：8.9% vs 3.7%（P=0.001）。单独分析CPTC患者观察到相似的现象，见表3.
表2. 男性和女性PTC患者临床特征差异
表3. 根据BRAF突变状态对比男性和女性PTC患者临床特征差异
男性不同BRAF突变状态的PTC患者，复发和病死率分析
总体人群中，PTC的复发和病死率分别为16.0%和2.2%，其中男性患者高于女性，见表2。在多因素分析，调整了患者诊断后的年龄，肿瘤大小，多灶性，甲状腺外侵犯，淋巴结转移和I131治疗后，相应的HR均有统计学意义，见表4。 但进一步根据患者BRAF突变状态进行分析，却有不同的发现。在BRAF野生型患者中，尽管单因素分析显示男性的疾病复发率显著高于女性，见表3；但在多因素分析调整了患者的临床病理特征之后，不再有统计学意义，见表4。在所有BRAF野生型的PTC或CPTC患者中，单因素分析显示男性和女性病死率无显著差异，多因素分析同样无统计学差异，见表4。与之相对，在BRAF V600E突变的PTC患者或CPTC患者中，单因素分析男性的疾病复发率显著高于女性，HR分别为1.89 (95% CI, 1.45-2.46; P<0.001)和2.04 (95% CI, 1.53-2.73; P<0.001)；多因素分析观察到相似的结果；病死率对比，单因素分析男性也显著高于女性，HR分别为2.43(95% CI, 1.30-4.53; P = 0.005)和2.86 (95%CI, 1.45-5.67; P =0.003)，多因素分析观察到相似的结果，见下表4.
表4. 不同BRAF突变状态患者，性别对临床特征的影响
进一步将这一队列分为4组：BRAF野生型女性，BRAF野生型男性，BRAF V600E突变的女性和BRAF V600E突变的男性，见下表5。多因素分析对比BRAF野生型女性和BRAF V600E突变的女性，病死率无显著差异。相反，相比于BRAF野生型女性，BRAF V600E突变的男性在单因素对比中有显著更差的病死率，多因素分析中，差异有边缘统计学意义（P=0.079）。男性和BRAF V600E突变均对患者病死率有影响。
表5. PTC特异性病死率分析
不同BRAF突变状态患者，男性对PTC特异性生存的影响
如下图1所示，在BRAF野生型患者中，男性和女性的疾病特异性生存无显著差异，总体人群（P=0.387，图1A）和CPTC人群（P=0.521，图1B）均观察到相似的现象。在BRAF V600E突变的患者中，男性患者的疾病特异性生存显著差与女性，总体人群（P=0.004，图1C）和CPTC人群（P=0.002，图1D）均观察到相似的现象。这一研究提示BRAF V600E突变依赖的男性对PTC特异性生存的影响。
图1. 不同BRAF突变患者，性别对PTC特异性生存的影响
结论和点评
在这一国际多中心研究中，研究者第一次发现男性是PTC的独立预后危险因素，尤其是显著更高的病死率，然而这一现象仅存在于BRAF V600E突变的患者。这一研究结果纠正了既往充满争议的研究结论，提示男性应该纳入BRAF V600E突变型PTC患者的临床危险因素分级系统。而在BRAF野生型PTC患者中，男性并不是独立的预后因素。
原始出处：
Fei Wang, et al. BRAF V600E Confers Male Sex Disease-Specific Mortality Risk in Patients With Papillary Thyroid Cancer. Journal of Clinical Oncology. Aug 2018.
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谢谢分享！很有用
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