Nature Immunology：未雨绸缪，癌细胞提前诱导免疫细胞存储脂质，帮助自己肺转移

转移是肿瘤疾病导致死亡的主要原因，肺是实体瘤最常见的转移器官之一。对于肿瘤细胞来说，必须要克服重重阻力才能成功在肺部立足脚跟，发展壮大。新转移到肺部的肿瘤细胞面临很多生存压力，例如如何逃避免疫细胞的追杀和如何在陌生环境下摄取能量存活下来。

一般认为，肿瘤组织在转移到肺部之前，会对肺部环境进行改造，削弱杀伤性T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性，形成一个免疫抑制的微环境，从而使转移过去的肿瘤细胞免于被杀伤。而目前对肿瘤细胞摄取能量的问题还所知甚少，那么，千里迢迢到达肺部的肿瘤细胞是如何解决吃饭问题呢？

2020年9月21日，美国杰克逊实验室任光文课题组在 Nature Immunology 杂志在线发表了题为：Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis 的研究论文。

该研究提出，肿瘤细胞在未转移前，会诱导中性粒细胞在肺部浸润并且储存大量脂质，一旦肿瘤细胞转移到肺，这些脂质作为储备的“粮草”能够被肿瘤细胞利用，促进其定植和生长。

在这项研究中，作者利用小鼠乳腺癌模型发现，从转移前阶段开始，骨髓来源的中性粒细胞在浸润到肺部后有大量脂质积聚。这种脂质不是中性粒细胞固有的，而是到达肺部后由CD140a+间充质细胞诱导产生的。

分子机制上，肺部间充质细胞显着上调中性粒细胞脂滴相关基因，包括Hilpda、Cidec和G0s2的表达。这些上调的甘油三酯酶（ATGL）抑制因子反过来抑制ATGL的酶活性，导致肺部中性粒细胞中甘油三酯的累积。

中性粒细胞特异性敲除Atgl增强了细胞的脂质积累，并显着促进体内乳腺癌肺转移。相反，中性粒细胞中敲除Hilpda基因减少了脂质储存，并显着抑制乳腺肿瘤的转移定植。

进一步体外和体内的实验证明，肿瘤细胞通过胞吞-溶酶体途径，吞噬来源于中性粒细胞的富含脂质的的囊泡，从而获得更高的增殖能力。最后，在小鼠乳腺癌转移模型中，脂质转运（胞吞作用）的抑制剂可显着抑制肿瘤的转移定植。

这项研究报导了预转移微环境中的免疫细胞（中性粒细胞）可作为肿瘤细胞能量供应源这一新功能，为乳腺癌肺转移的临床干预提供新的靶点。

李培山（现山东大学基础医学院副教授）和鲁明（现复旦大学附属华山医院副研究员）为该论文的共同第一作者，任光文为该论文通讯作者。

原始出处：
Peishan Li, Ming Lu, Jiayuan Shi,et al.Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis.Nature Immunology (2020).Published: 21 September 2020