Circulation:靶向FLNA(细丝蛋白A)或可降低巨噬细胞活性,减缓动脉粥样硬化

2019-07-07 MedSci MedSci原创

肌动蛋白结合蛋白FLNA (细丝蛋白 A)调控细胞运动过程中重要的信号转导,但巨噬细胞特异性FLNA在动脉粥样硬化形成过程中的作用尚不明确。研究人员通过免疫荧光分析了FLNA在人颈动脉粥样硬化斑块中的表达,建立巨噬细胞特异性敲除Flna的小鼠模型(Flnao/fl)。研究人员通过将雄性(Flnao/fl/LC)小鼠骨髓移植到致动脉粥样硬化性低密度脂蛋白受体缺陷(Ldlr-/-)小鼠体内,和AdPC

肌动蛋白结合蛋白FLNA (细丝蛋白 A)调控细胞运动过程中重要的信号转导,但巨噬细胞特异性FLNA在动脉粥样硬化形成过程中的作用尚不明确。

研究人员通过免疫荧光分析了FLNA在人颈动脉粥样硬化斑块中的表达,建立巨噬细胞特异性敲除Flna的小鼠模型(Flnao/fl)。研究人员通过将雄性(Flnao/fl/LC)小鼠骨髓移植到致动脉粥样硬化性低密度脂蛋白受体缺陷(Ldlr-/-)小鼠体内,和AdPCSK9(腺病毒载体过表达原蛋白转化酶subtilisin/kexin 9型)感染Flnao/flFlnao/fl/LC小鼠,来研究体内动脉粥样硬化。在C57BL/6小鼠感染AdPCSK9后,用钙蛋白酶抑制剂抑制FLNA裂解。

结果显示,人动脉粥样硬化斑块进展期的巨噬细胞FLNA表达水平高于中间期。与对照组相比,Flnao/fl/LC巨噬细胞的增殖和迁移较少,磷酸化AKT和ERK1/2的表达水平较低,泡沫细胞形成和脂质摄取能力减弱,脂质分泌更多。巨噬细胞Flna缺乏可显著减小Ldlr-/-BMT:Flnao/fl/LC和Adpcsk9感染的Flnao/fl/LC小鼠主动脉粥样硬化斑块的大小。Flna缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块中CD68阳性巨噬细胞的内膜/中膜比值和数量均低于对照组。此外,研究人员还发现STAT3与钙蛋白酶裂解的FLNA羧基末端片段相互作用。抑制巨噬细胞中钙蛋白酶介导的FLNA裂解,可降低核内磷酸化的STAT3水平、白介素6的分泌、泡沫细胞的形成和脂质的吸收。最后,钙蛋白酶治疗可降低感染AdPCSK9的C57BL/6小鼠的动脉粥样硬化斑块大小。

Flna基因失活和化学抑制钙蛋白酶依赖的FlNA裂解可破坏小鼠的巨噬细胞信号和功能,减少动脉粥样硬化,提示靶向FLNA的药物或可用于治疗动脉粥样硬化。


原始出处:

Sashidar Bandaru ,et al. Targeting Filamin A Reduces Macrophage Activity and Atherosclerosis. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039697Circulation. 2019;140:67–79

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  1. 2019-07-07 坚强007

    向科研人员致敬!!!

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