Science Advances:周子健/陈小元团队开发铁死亡监测方法

2023-03-20 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号 发表于陕西省

化疗药物导致的急性心肌损伤(ACI)和急性肾损伤(AKI)是肿瘤患者在化疗过程中常见的并发症,通常伴有较高的致死率。研究表明,在初期阶段(incipient stage)对化疗药物导致的ACI/AKI

化疗药物导致的急性心肌损伤(ACI)和急性肾损伤(AKI)是肿瘤患者在化疗过程中常见的并发症,通常伴有较高的致死率。研究表明,在初期阶段(incipient stage)对化疗药物导致的ACI/AKI进行实时干预可以最大程度地逆转损伤器官的恶化进程。因此,近年来,针对药物性ACI/AKI的早期诊断以及综合评估方案的探索吸引了广泛的关注。

铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖性的脂质过氧化物驱动的细胞死亡形式,具有两个鲜明的特征:不稳定活性铁(Fe2+)离子的蓄积以及脂质过氧化物的超载。研究发现铁死亡与化疗药物导致的ACI/AKI的始动环节密切相关,使用铁死亡抑制剂可以有效的缓解相关病情。但是,由于缺乏基于铁死亡机制的活体分子影像探针,对于铁死亡机制在损伤器官早期演进中的作用过程仍然不明确,以及对于铁死亡抑制剂的疗效监测存在挑战。

近日,厦门大学周子健研究员团队联合新加坡国立大学陈小元教授,在 Science Advances 期刊发表了题为:Ferroptosis MRI for Early Detection of Anticancer Drug-Induced Acute Cardiac/Kidney Injuries 的研究论文。

该研究利用青蒿素与活性铁(Fe2+)离子特异性反应后的大分子效应和滞留效应,设计并构建了自增强型活性铁池靶向MRI探针Art-Gd,实现了化疗药物导致的ACI/AKI的早期诊断和铁死亡抑制剂治疗的疗效监测。

图1. 自增强型活性铁池靶向MRI探针(Art-Gd)对药物性ACI/AKI的早期诊断

首先,作者以双氢青蒿素为原料,通过三步合成法得到Art-Gd探针。并通过电子顺磁共振、NMR弛豫弥散和梯度幻影成像实验证明了Art-Gd探针自增强效应。其作用机制主要为:青蒿素(Art)分子与Fe2+离子特异性反应形成碳氧自由基结构与细胞中的蛋白或细胞膜发生非特异性结合,形成的大分子复合物延长了分子旋转相关时间,增强了纵向弛豫率。

图2 (A) Art-Gd探针结构和作用机制。(B,C)Art-Gd探针能够对阿霉素诱导48小时后的ACI小鼠进行成像,早于心肌肌钙蛋白的变化。(D,E)Art-Gd探针能够对顺铂诱导24小时后的AKI小鼠进行成像,早于肾小球滤过率的变化。

接着,作者构建了阿霉素(DOX)诱导的ACI小鼠模型。48小时之后,对模型鼠静脉注射Art-Gd探针进行MRI显像。结果表明,ACI小鼠左心室壁上的MRI信号增强,而在正常小鼠对应区域信号变化不明显。该结果预示着铁死亡(活性铁Fe2+)特异性探针可在心肌损伤区域富集,其中可能的机制是探针靶向受损区域中的活性铁Fe2+并在反应后潴留在左心室壁上。值得注意的是,作者发现在造模72小时后,ACI小鼠血液中与心肌损伤相关的临床检测指标(cTn、CK-MB和LDH)才出现显着性上升。因此,在DOX诱导的ACI小鼠模型中,使用探针可以比临床诊断指标至少提前24小时检测出ACI。

随后,作者构建了另一种具有典型铁死亡特征的AKI小鼠模型。在成像之前,作者通过WB实验证明在顺铂(CDDP)诱导24小时后,模型鼠肾脏组织中铁转运蛋白受体1和铁储存蛋白出现明显上调,而铁输出蛋白和GPX4水平出现显着性下调,这预示着活性铁离子(Fe2+)的蓄积。基于此,作者在CDDP诱导24小时后对模型小鼠静脉注射Art-Gd探针进行MRI成像。结果显示在模型鼠肾盂和肾实质区域有明显的信号增强,而在正常小鼠对应区域信号变化不明显。这可能是由于探针与肾损伤区域中活性铁离子(Fe2+)响应,产生了大分子效应和滞留效应,实现自增强MRI造影成像。为了进一步研究探针在AKI早期诊断的潜力,作者测定CDDP诱导后不同时间点肾损伤指标(sCr、BUN和GFR),结果发现这些指标直到72小时才出现显着性差异。因此,这表明在CDDP诱导的AKI模型中,使用探针可以比临床诊断指标至少提前48小时检测AKI。

最后,鉴于探针优越的成像性能,作者使用探针实时评估了两种作用机制不同的铁死亡抑制剂在治疗AKI时的肾脏保护效应,一种是脂质过氧化物抑制剂Ferrostatin-1,另一种是铁离子螯合剂DFO。在14天的监测周期中,影像结果显示DFO相比Ferrostatin-1能够提供更长效的肾脏保护作用。血清学和组织学对影像结果进行了验证。

综上所述,作者针对药物性ACI/AKI的早期诊断和实时干预的临床难题,从青蒿素独特的抗疟机制中获得灵感,构建特异性靶向活性铁池的自增强型分子影像探针Art-Gd,实现了对药物性ACI和AKI的早期诊断和疗效监测。更重要的是,该探针可能在其他铁死亡相关疾病的早期诊断和药物评价方面也具有潜在的应用价值。

厦门大学博士生曾繁天为论文第一作者,厦门大学周子健研究员和新加坡国立大学陈小元教授为论文共同通讯作者。

原始出处:

FANTIAN ZENG, et al. Ferroptosis MRI for early detection of anticancer drug–induced acute cardiac/kidney injuries. SCIENCE ADVANCES, 8 Mar 2023, Vol 9, Issue 10.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

Gut:激活铁死亡,增强肝癌免疫治疗效果

免疫疗法已经成为对抗癌症的一有效治疗选择,尤其是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点的发现及免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法的出现,可以说是彻底改变了癌症治疗格局,为癌症患者带来了生的希望。

J Ethnopharmacol:清心解瘀颗粒通过调节GPX4/xCT信号通路抑制铁死亡并稳定动脉粥样硬化斑块

确定清心解瘀方(QXJYG)是否会通过调节高脂饮食诱导的动脉粥样硬化(AS)ApoE小鼠的铁死亡来减轻AS和斑块脆弱性,并研究QXJYG对J744A.1细胞中巨噬细胞铁死亡的影响。

Nature子刊:中南大学杨明华等团队合作发现铁死亡的调控新机制

研究表明,SLC47A1通过依赖于PUFA代谢重新布线的独特机制在确定铁死亡抵抗力方面起着重要作用。重要的是,SLC47A1构成了使胰腺癌细胞对铁死亡的药理学诱导敏感的可操作靶标。

Nature Neuroscience:新型铁死亡调节因子,诱导小胶质细胞死亡,进而诱发神经退行性疾病

神经科学家们就注意到了铁失调与包括帕金森病(PD)、多发性硬化症(MS)等多种神经退性疾病之间存在联系。具体来说,与这些疾病相关的大脑区域通常被富含铁的小胶质细胞所占据。

武汉病毒所等揭示单纯疱疹病毒诱发铁死亡及病毒性脑炎的机制

该研究阐述了HSV-1诱发铁死亡的分子机制,为HSV-1型脑炎的发病机制提供了新的见解。

Advanced Functional Materials:铁死亡新应用:我国学者开发基于铁死亡的癌症诊断和协同疗法

各种铁基纳米材料已被开发用于癌症的治疗和诊断,这不仅是因为铁死亡作用、较好的生物相容性和低成本优势,还因为铁基纳米材料优异的物理化学性质。