何川团队合作在Cell，Science及Nature发表32篇文章，在表观遗传领域取得重要进展（附文章列表，值得收藏）

N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine， m6A) 是高等生物mRNA中含量最丰富的甲基化修饰，参与调控诸多重要生物学过程。m6A修饰的动态性除了受到甲基转移酶METTL3/METTL14复合物和去甲基化酶ALKBH5/FTO调控，还被RNA聚合酶II的转录状态、组蛋白修饰及非编码RNA等调控。而m6A修饰在mRNA上特异的分布特征的机制仍然有待研究。

2023年1月26日，美国芝加哥大学何川教授团队在Science 在线发表题为 “Exon architecture controls mRNA m6A suppression and gene expression ”的研究论文，该研究利用m6A的大规模并行检测(Massively Parallel Assay for m6A，MP m6A)，发现m6A的特异性受到“抑制子”的全面调控，这些抑制子可以防止m6A在非甲基化转录组区域的沉积。研究发现外显子连接复合物(Exon Junction Complexes，EJCs)作为m6A抑制子，可以保护编码序列中的外显子连接-近端RNA免受甲基化，并通过m6A抑制调节mRNA的稳定性。

m6A的EJC抑制是mRNA m6A特异性的多个全局特征的基础，EJC的局部保护范围足以抑制m6A在平均长度内部外显子中的沉积，但在较长的内部外显子和末端外显子中不存在。总之，EJC抑制的甲基化位点与EJC抑制的剪接位点共定位，表明外显子结构广泛地决定了局部mRNA对调控复合物的可及性。

另外，2022年5月5日，芝加哥大学何川，同济大学高绍荣及高亚威共同通讯在Science 在线发表题为“FTO mediates LINE1 m6A demethylation and chromatin regulation in mESCs and mouse development”的研究论文，该研究展示了 FTO 介导小鼠胚胎干细胞 (mESCs) 中长散在的 element-1 (LINE1) RNA 的 m6A 去甲基化，调节 LINE1 RNA 丰度和局部染色质状态，进而调节含有 LINE1 的基因的转录。FTO 介导的 LINE1 RNA m6A 去甲基化也在小鼠卵母细胞和胚胎发育过程中塑造染色质状态和基因表达方面发挥调节作用。总之，该研究结果表明 FTO 对哺乳动物的 LINE1 RNA m6A 去甲基化具有广泛的影响（点击阅读）。

2020年1月16日，芝加哥大学何川，中国科学院北京基因组研究所韩大力及同济大学高亚威共同通讯在Science 在线发表题为“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”的研究论文，该研究表明在小鼠胚胎干细胞中敲除m6A催化蛋白Mettl3或核识别蛋白Ythdc1会增加染色质的可及性，并以m6A依赖性方式激活转录。该研究发现METTL3在染色体相关的调控RNA（carRNA）上沉积了m6A修饰，包括启动子相关的RNA，增强子RNA和重复RNA。 总的来说，该研究结果表明，carRNA上的m6A可以全局调节染色质状态和转录。

2019年3月13日，美国希望之城贝克曼研究所陈建军，芝加哥大学何川，中山大学杨建华及辛辛那提儿童医院黄刚共同通讯在Nature在线发表题为“Histone H3 trimethylation at lysine 36 guides m6A RNA modification co-transcriptionally”的研究论文，该研究揭示了Lys36（H3K36me3）的组蛋白H3三甲基化【转录延伸的标记】，指导m6A的沉积过程；

2019年2月7日，芝加哥大学何川，中国科学院北京基因组研究所韩大力及清华大学Meng Michelle Xu共同通讯在Nature在线发表题为“Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”的研究论文，该论文显示耐久的新抗原特异性免疫受mRNA N6-甲基腺苷（m6A）甲基化调控，主要是通过m6A结合蛋白YTHDF1调节。这项工作表明，YTHDF1可能成为免疫治疗的治疗靶点，与新出现的检查点抑制剂或DC疫苗相结合。

另外，iNature发现（芝加哥大学）何川团队在Nature ，Science 及Cell 发表32篇研究成果及综述（从2008年到2023年为止），在表观遗传学（尤其是m6A领域）取得了重要进展（具体文章列表附在文末）。由于时间比较仓促，如有任何错误，可以及时联系编辑部，我们第一时间进行更正。

N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine， m6A)是哺乳动物中最常见的mRNA修饰，在不同的生理和病理生理过程中影响基因表达的广泛方面。METTL3-METTL14甲基转移酶复合物将m6A甲基化安装在共同DRACH (D = a， G，或U；R= A或G；H= A， C，或U)序列基序，但在细胞转录子子集中，只有一小部分DRACH序列(~5%)被选择用于甲基化。此外，m6A在转录组分布中表现出明显的区域偏向性，在异常长的内部外显子和近终止密码子中强烈富集。尽管特异性m6A沉积在m6A介导的基因调控中具有核心重要性，但m6A特异性的机制基础仍然知之甚少。

在这项研究中，研究人员发现存在一种普遍的调控机制，通过靶向抑制未甲基化区域的m6A，将m6A甲基化限制在特定的转录本区域。研究发现pre-mRNA剪接选择性地抑制了m6A在平均长度内部外显子中的沉积，但在较长的外显子中没有。

此外，研究确定外显子结复合物(EJC)是m6A的主要抑制因子，介导这种效应并控制m6A全局特异性的几个关键特征。EJC缺失导致mRNAs普遍异常甲基化和m6A介导的转录不稳定。EJC与相互作用的蛋白质一起，包装并保护长段近端RNA免受细胞甲基化沉积的影响，这可能代表了外显子结构和EJC定位决定局部mRNA可达调控机制的一般机制。

外显子拼接复合体作为m6A“抑制器”调控m6A甲基化的转录组选择性（图源自Science ）

总的来说，这项结果指出转录本内的外显子长度是转录后基因表达调控的功能相关元素。哺乳动物EJCs在转录组中以紧密的间隔稳定地结合绝大多数翻译前mRNA。通常编码UTR的长内部外显子和末端外显子明显不含EJC。这种广泛的结合，连同它们的mRNA包装功能，似乎唯一地定位了EJCs，广泛地决定了mRNA对调控机制的可及性，如m6A甲基化和剪接机制。

这项工作与在研究研究和基因治疗中使用cDNA表达构建相关，因为内源性mRNA外显子结构和EJC保护的缺失会导致m6A高甲基化，这可能会调节基因表达结果。最后，研究还表明外显子长度和结构与mRNA加工步骤共同进化，作为基因表达的额外调控层。

从2008年开始，何川团队在Science，Nature 及Cell 发表的32篇研究论文及综述列表：