Science：人尿调节蛋白丝在尿路感染中的功能
2020-10-11 MedSci原创 MedSci原创
尿路感染（UTI）可以用抗生素治疗，但如果不治疗可能致命。这些感染通常是由所谓的尿毒症性大肠杆菌细菌引起的，这些细菌以其菌毛结合到膀胱，输尿管或尿道的细胞上。人体自然产生一种称为尿调节素的蛋白质，可帮
尿路感染（UTI）可以用抗生素治疗，但如果不治疗可能致命。这些感染通常是由所谓的尿毒症性大肠杆菌细菌引起的，这些细菌以其菌毛结合到膀胱，输尿管或尿道的细胞上。人体自然产生一种称为尿调节素的蛋白质，可帮助抵抗UTI。然而，尿调节素预防炎症的确切过程从未被了解。现在，来自苏黎世大学和苏黎世儿童医院的研究人员已经发现了尿调节素的外观以及该蛋白如何中和尿毒症性大肠杆菌。
该研究最近发表在《Science》杂志上，题为“Architecture and function of human uromodulin filaments in urinary tract infections”。
尿调节蛋白是人类尿液中含量最丰富的蛋白质，并形成拮抗尿路致病菌粘附的细丝；然而，人们对丝的结构和保护机制仍然知之甚少。
研究人员首先分析了尿调节素如何在分子水平上结合细菌菌毛。然后，研究小组使用了冷冻电子断层扫描（cryo-ET）来检查蛋白质。Cryo-ET是一种三维成像技术，可以分析天然条件下复杂而动态的生物组件的结构。
研究人员使用低温电子层析成像技术显示，尿调节蛋白丝由锯齿形骨架和侧向伸出的臂组成。”他们能够观察到蛋白质链的每个链接，其中包含细菌菌毛喜欢结合的糖链的特征模式。
研究人员分析了蛋白质是如何在分子水平上与细菌毛结合的。ETH的分子生物学博士生、这项研究的主要作者之一Gregor Weiss说：“我们已经知道一个键是形成的，这大概在尿调素的保护作用中起着作用，但没有人对此进行更详细的研究。”他们的生化研究表明，细菌毛识别某些糖链表面的尿调素，并与他们非常容易和强烈地结合。
接下来，研究小组使用冷冻电子断层成像技术对尿调素进行了检查，这是一种成像技术，它可以在不需要化学修饰或脱水的情况下，对蛋白质和细胞的结构进行三维观察。这表明，尿调素形成长丝，平均约有400个单独的蛋白质分子串在一起。这个蛋白质链的每一个环节都包含了糖链的特征模式，细菌毛喜欢与糖链结合。
通过使用低温电子断层扫描，研究人员发现尿调节素细丝由锯齿形骨架和侧向伸出的臂组成。
N-糖基化分析和生物物理分析表明，尿调节素可作为细菌1型菌毛粘附素的多价配体，从而在规则间隔的臂上呈现特定的表位。
在体外和患者尿液中对尿调节素-尿路病原体相互作用的成像显示，尿调节素细丝与尿路病原结合并介导细菌聚集，这很可能阻止粘连并实现排尿清除。
研究小组还发现，尿调节素细丝可以包裹病原体，并且单个尿调节素细丝可以与细菌的几个菌毛对接。这可以中和病原体。一旦细菌以这种方式被屏蔽，它们将不再与泌尿道中的细胞结合，这意味着它们不会引起感染。在光学显微镜下，研究小组还注意到形成了数百个尿调节蛋白细丝和大肠杆菌细胞的大团块，据推测这些团块可以随尿液简单地排出体外。
研究人员还进行了测试，以查看他们在实验室中观察到的过程是否也发生在患者身上。对苏黎世儿童医院提供的感染患者的尿液样本进行了分析。样品显示尿调节蛋白和病原体之间具有相同的相互作用。
经常给患者服用含糖甘露糖的抗生素。这些在一定程度上阻止了大肠杆菌细菌自身附着在尿道细胞上。根据此分析，作者现在知道细菌菌毛不仅可以识别甘露糖，还可以识别尿调节素上存在的其他糖，这可能表明结合糖补充剂的治疗会更有效。
这一发现还有助于开发新的活性物质。这是由于在感染过程中，尿路致病性大肠杆菌将自身附着在尿道细胞表面上与尿调节素上相同的糖链上。这些结果为理解尿路感染中的尿调节素及其在生理和疾病中的更神秘作用提供了框架。他们的发现可能有助于将来开发治疗尿路感染的新策略。
原始出处：
Weiss GL, Stanisich JJ, Sauer MM, Lin CW, Eras J, Zyla DS, Trück J, Devuyst O, Aebi M, Pilhofer M, Glockshuber R. Architecture and function of human uromodulin filaments in urinary tract infections.Science. 2020 Aug 21;369(6506):1005-1010. doi: 10.1126/science.aaz9866
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