Neuron:在小小的突触里聚呀聚-科学家证实AD患者大脑Tau蛋白可跨突触传播

2023-05-31 周科 “神经周K”公众号 发表于上海

动物实验研究表明AD患者突触可检测到磷酸化和错误折叠的tau蛋白,这种异常聚集在突触位置上的分布也会影响tau蛋白的传播,但在AD患者中尚不清楚存在类似的突触传播。

阿尔茨海默病(AD)特征性病理改变为tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结。在AD的神经病理学特征中,突触丢失与认知能力下降的相关性最强。动物实验研究表明AD患者突触可检测到磷酸化和错误折叠的tau蛋白,这种异常聚集在突触位置上的分布也会影响tau蛋白的传播,但在AD患者中尚不清楚存在类似的突触传播。

Tau蛋白可分为低聚物、错误折叠和酸化三种类型。已有动物实验表明tau蛋白存在跨突触传播,但是否出现在人类患者中尚不清楚。突触水平上的Tau蛋白异常聚集可能减少突触蛋白,促进突触丧失,损害记忆功能。

2023年5月15日英国爱丁堡大学脑科学研究中心、英国痴呆症研究所Tara L. Spires-Jones团队在Neuron杂志上发表文章揭示了突触前到突触后结构Tau蛋白异常扩散促进AD患者Tau蛋白病变。

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AD患者Tau蛋白异常聚集在突触前结构

研究人员通过免疫荧光实验发现AD患者下颞叶皮层兴奋性突触结构存在显着丢失。进一步荧光实验发现tau蛋白的三种类型均出现在突触后结构中,其中Tau蛋白低聚物在突触结构聚集最多。通过对突触结构尺寸分析发现这些tau蛋白更偏向于聚集在更大尺寸的突触结构中。

超高分辨率显微镜发现AD患者Tau蛋白低聚物出现在突触前和突触后结构中。通过对Tau蛋白低聚物在突触前和突触后结构的分布进行统计分析,发现Tau蛋白低聚物更多的聚集在突触前结构。免疫电子透射显微镜发现AD患者Tau蛋白低聚物出现在突触前囊泡结构和突触后间隙中,与神经原纤维缠结(NFT)有关。

图1:Tau蛋白异常聚集在AD患者大脑突触结构

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Tau蛋白低聚物积聚是AD发生早期事件

为了确定突触中Tau蛋白低聚物的聚集是否发生在早期,研究人员利用免疫荧光实验发现AD患者Tau蛋白231位点的磷酸化水平显着增加,然而Tau蛋白低聚物水平增加更多(Tau蛋白231位点被认为是早期Tau蛋白病变事件)。此外,即便是不存在NFT或在较低水平的NFT区域内,也存在明显的Tau蛋白低聚物聚集在突触结构上。这些结果表明突触上的Tau蛋白低聚物积聚出现在NFT形成之前。

图2.免疫电镜发现Tau蛋白位于突触前囊泡和突触后间隙中

总结

本文通过多个成像技术发现AD患者皮层中突触结构存在明显Tau蛋白低聚物积聚,这种积聚并不与NFT形成有关,这种跨突触传播在Tau蛋白扩散中发挥关键作用。

原始出处:

Colom-Cadena et al., Synaptic oligomeric tau in Alzheimer’s disease — A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain, Neuron (2023), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.020.

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