盘点：前列腺癌相关机制进展小结

【1】Cancers (Basel)：KLF5对雄激素-AR信号反式激活基因和促进细胞增殖至关重要

雄激素/雄激素受体（AR）信号能够促使正常前列腺发育和前列腺癌的形成，并且晚期前列腺癌患者往往发展出对雄激素阻断治疗的抗性。转录因子Krüppel-like factor5（KLF5）能够对正常和癌变的前列腺进行调控。最近，有研究人员探究了是否和以及KLF5怎样在前列腺癌细胞中的AR信号功能中起作用。

研究人员发现，在LNCaP和C4-2B细胞中，雄激素能够上调KLF5表达，并且依赖于AR。体内和体外试验中，KLF5的沉默能够减少AR转录活性并抑制雄激素诱导的细胞增殖和肿瘤生长。同时，KLF5能够结合到AR的启动子，KLF5的沉默能够抑制AR的转录。另外，KLF5和AR生理上的互作能够调控多个基因的表达（比如MYC、CCND1和PSA）从而促进细胞的增殖。

最后，研究人员指出，他们的发现表明了AR信号能够转录上调KLF5的表达，同时KLF5也在雄激素敏感前列腺癌细胞中调控AR的表达和转录激活。KLF5-AR互作为治疗前列腺癌提供了治疗途径。

【2】Biochem Pharmacol：前列腺癌中代谢稳定的二苯胺衍生物能够抑制雄激素受体和BET蛋白

雄激素受体（AR）是前列腺癌（PC）的一种关键的驱使因子。目前，AR相关的抗性仍旧是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗的重大挑战。溴域和末端外结构域（BET）家族是AR的关键共调控因子。

最近，有研究人员开发了几种二苯胺衍生物，并鉴定了化合物7d能够干扰前列腺癌中AR和BET家族的功能，并表现出了良好的体外试验代谢稳定性和体内试验中较高的药物接触。研究人员阐释了7d不仅能够结合到AR，抑制正常AR（wt-AR）和突变体AR的反式激活（该反式激活能够介导恩杂鲁胺抗性），同时也能够通过抑制BET减少c-Myc蛋白的表达。另外，7d能够选择性的抑制AR阳性PC细胞的增殖，以及抑制AR-V7表达VCaP和22Rv1异种种植模型在体内的生长。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了先导化合物7d具有成为口服AR和BET抑制剂药物来治疗CRPC和克服抗性激素抗性的可能性。

【3】Oncogene：毒蕈碱受体能够促进前列腺癌的去势抵抗性生长

前列腺癌（PCa）神经支配能够导致PCa的恶化。然而，神经支配对PCa细胞的精细影响仍旧了解很少。

最近，有研究人员聚焦神经源性神经递质乙酰胆碱激活的毒蕈碱受体，展示了与其他类型的癌症相比，毒蕈碱受体1和3（m1和m3）在PCa临床样本中高表达，并且其相应的编码基因（CHRM1和CHRM3）的扩增或获得是PCa无进展生存较差的预后因素。更多的是，与激素敏感性PCa（HSPC）相比，m1和m3基因的获得或者扩增在去势抵抗性PCa（CRPC）中更为常见。另外，在HSPC来源的细胞中进行激素阻断来模仿去势和雄激素受体抑制时，m1和m3基因都表现出了异常的高表达。研究人员同时也展示了m1和m3信号的药理激活能够充分的诱导PCa细胞的去势抵抗性生长。同时，研究人员还发现m1和m3刺激能够通过FAK诱导YAP的激活，PTK2在CRPC中也经常性的扩增。FAK的药理抑制和YAP的敲除能够阻止m1和m3诱导的PCa细胞去势抵抗性生长。

最后，研究人员指出，他们的发现为毒蕈碱受体驱使的CRPC进展提供了新的治疗途径，即靶向FAK-YAP信号轴。

【4】Nat Commun：OXPHOS在高等级前列腺癌中的重构参与了mtDNA变异并增加琥珀酸氧化

能量代谢的重组和线粒体的适应被认为影响了前列腺癌的发展和恶化。最近，有研究人员报道了良性/恶性人类前列腺组织样本中，线粒体呼吸、DNA变异和基因表达的情况。

研究发现，恶性组织中NADH途径底物谷氨酸和苹果酸盐的呼吸能力降低，代谢明显的向更高的琥珀酸盐氧化代谢转变，尤其是在高等级肿瘤中更为明显。可能有害的线粒体DNA变异负担在肿瘤中更高，并且与不利的风险因素相关。而编码线粒体复合物1基因的高水平有害变异与NADH途径氧化能力降低70%和琥珀酸盐氧化增强补偿相关。这些变异的结构分析表明氨基酸的变异导致了对复合物1的有害影响，并证明了存在的因果关系。另外，从具有严重线粒体表型的肿瘤样本转录组数据获得的metagene特征能够促使较短生存时间肿瘤的鉴别。

【5】Sci Rep：MicroRNA-299-3p的多元功能促进了抗肿瘤微环境的形成

前列腺癌（PCa）是世界范围内影响男性健康最常见的癌症之一。雄激素受体（AR）信号是PCa和PCa治疗的核心部分。而MicroRNAs（miRNAs）通过调节信号途径在前列腺癌的调控中具有关键的作用。

最近，有研究人员阐述了在PCa的进展过程中miR-299-3p的功能意义和治疗作用，且miR-299-3p能够靶向AR。研究发现，与非癌前列腺组织相比，前列腺肿瘤组织中miR-299-3p表达的缺失。在C4-2B、22Rv-1和PC-3细胞系中补充miR-299-3p能够导致细胞周期阻滞，细胞增殖和迁移减少，异位标记表达增加。另外，miR-299-3p的过表达能够导致AR、PAS和VEGFA表达的减少。AGO-RNA pull-down实验表明miR-299-3p过表达的C4-2B细胞中富集AR和VEGFA。miR-299-3p的过表达同样能够抑制上皮间质转化和Slug、TGF-β3、 phospho-AKT和phospho-PRAS40的表达，而增加E-钙粘蛋白的表达。更多的是，miR-299的过表达能够导致异种种植模型中肿瘤生长的减弱和增加药物敏感性。

最后，研究人员指出，他们的研究鉴定了miR-299-3p通过调节AR和VEGFA信号途径产生抗肿瘤和抗迁移功能的新机制，同时也能够增强药物敏感性。