J Hepatol：广州中医药大学吴宝剑等团队合作发现肠道时钟重编程节律性肝脏代谢

生物钟是一种进化上保守的内在计时系统，它在行为和生理学上产生大约24小时的节律，使生物体能够预测环境中由地球自转施加的昼夜变化。

2023年5月22日，广州中医药大学吴宝剑、郑州大学Yang Jing及南方科技大学Liu Kaisheng共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Reprogramming of rhythmic liver metabolism by intestinal clock”的研究论文，该研究表明肠道时钟可以重编程节律性肝脏代谢。Bmal1-iKO引起小鼠肝脏节律转录组的大规模重编程，对其时钟的影响有限。在缺乏肠道Bmal1的情况下，肝脏时钟对倒饲和高脂肪饮食的夹带具有的抵抗力。

重要的是，Bmal1-iKO通过在暗期从脂肪生成转变为糖异生来重塑昼夜肝脏代谢，导致葡萄糖生成升高(高血糖)和胰岛素不敏感。相反，Rev-erba-iko在轻度阶段引起糖异生向脂肪生成的转移，导致脂肪生成增强和酒精性肝损伤的易感性增加。这些时间转移归因于肝脏SREBP-1c节律性的破坏，这是在局部时钟控制下由肠道FADS1/2产生的肠源性多不饱和脂肪酸维持的。总之，该研究确立了肠道时钟在决定肝脏节律和昼夜代谢方面的关键作用，并建议将肠道节律作为改善代谢健康的新途径。

在哺乳动物中，昼夜节律钟几乎存在于每个组织和每个细胞中，以自我维持(或细胞自主)的方式发挥作用，并依赖于各种核心时钟基因的互锁转录-翻译反馈回路。在主循环中，BMAL1/CLOCK异源二聚体激活Pers和Crys的转录，其蛋白产物反过来反作用BMAL1/CLOCK，这是一种负反馈机制。人体组织中的时钟被认为是分层的：大脑的视交叉上核(SCN)有一个中央时钟，协调周围组织的时钟。众所周知，中央时钟和外围时钟对时间线索(授时因子)的反应是不同的。光是中央时钟的主要授时因子，并通过直接视网膜神经支配将其携带，而摄食则是同步外周时钟的有效授时因子。与食物携带相关的外周时钟也存在层级：肝脏时钟占据较高的层级，控制着低层级组织(如肺)的昼夜节律转录组携带。

代谢稳态与生物钟系统密切相关。昼夜节律对代谢的控制是普遍的，因为人血浆和唾液中所有已鉴定代谢物中约有15%以昼夜节律方式振荡，并且大多数代谢基因是周期性的表达。代谢基因的昼夜节律模式可归因于其调控因子的振荡，如PPARα/γ、SREBP和CHREBP，这些调控因子受时钟系统分子组分的直接或间接控制。代谢途径的时间组织对健康益处至关重要。昼夜节律的长期紊乱可导致各种代谢性疾病，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常。值得注意的是，昼夜节律代谢可以通过营养挑战进行重塑，涉及转录和表观遗传机制。限时进食(到活动阶段)对人类和动物的代谢有一致的好处，包括减少体重和脂肪量，改善胰岛素敏感性和血压。这促进了对时间营养方法的广泛研究和发展，以管理代谢性疾病。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

鉴于体内的营养加工首先发生在肠道中，并且肠道营养加工的某些方面已被证明在局部生物钟的控制下遵循昼夜节律模式，可以想象肠道衍生的昼夜节律营养信号可以传递到肝脏以重塑其时钟并塑造其节律性。因此，关于肠道和肝时钟之间潜在的串扰提出了几个主要问题：肠钟对进食线索的反应是否类似于肝时钟？肠钟对肝时钟和外周钟节律有什么影响？肠时钟控制的代谢线索如何引导肝脏昼夜节律系统？

该研究确立了肠时钟在外周组织时钟中的中心地位，并将肝脏相关病理与肠时钟的故障联系起来。肠道中的时钟调节剂可以调节肝脏代谢，改善代谢参数。这些知识将有助于临床医生通过结合肠道昼夜节律因子来改善代谢性疾病的诊断和治疗。

原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00339-2/fulltext