Nature/NCB:复旦大学多单位合作,鲁青团队揭示YAP融合诱导肿瘤的靶向治疗脆弱性,驱动室管膜瘤的发生的重要机制

2023-02-04 iNature iNature 发表于上海

突变和嵌合体分析表明,一个内在无序的区域促进YAP融合成核的、点状的、无膜的凝聚物的寡聚。YAP与转录激活因子GCN4的卷曲结构域融合诱导的寡聚和核凝聚也促进室管膜瘤的形成。

室管膜瘤(Ependymoma, EPN)是第三常见的儿科脑肿瘤。这些肿瘤发生在贯穿中枢神经系统的心室排列的室管膜层。尽管采用了多模式治疗,但EPN患者仍会出现身体残疾和神经发育障碍等慢性后遗症,大多数患者的肿瘤复发导致死亡。EPN起源于神经干/祖细胞(neural stem/progenitor cells, NSCs)。起源于中枢神经系统不同区域的EPN在组织学上相似,但表现出不同的分子特征和预后,并被分为至少9个不同的亚型。幕上半球室管膜瘤(Supratentorial hemispheric ependymomas, ST-EPNs)主要位于第三或第四脑室内或毗邻,该亚型占所有EPN的30%,与大量死亡率相关。ST-EPN起始的机制尚不完全清楚。HIPPO-YAP/TAZ (WWTR1)通路已成为器官生长和肿瘤发生的核心参与者。HIPPO-YAP融合蛋白的核定位与幕上室管膜瘤的发生有关。

2023年2月2日,辛辛那提儿童医院医疗中心,复旦大学等多单位合作,鲁青(Q. Richard Lu)团队在Nature Cell Biology 杂志在线发表题为“Nuclear condensates of YAP fusion proteins alter transcription to drive ependymoma tumourigenesis”的研究论文,该研究发现复发患者来源的YAP融合,YAP-MAMLD1和C11ORF95-YAP的液-液相分离,而不是核定位,是神经祖细胞室管膜瘤发生的基础。突变和嵌合体分析表明,一个内在无序的区域促进YAP融合成核的、点状的、无膜的凝聚物的寡聚。YAP与转录激活因子GCN4的卷曲结构域融合诱导的寡聚和核凝聚也促进室管膜瘤的形成。

YAP-MAMLD1将转录因子和共激活因子(包括BRD4、MED1和TEAD)浓缩在凝析液中,同时排除转录抑制PRC2,并诱导远程增强子-启动子相互作用,促进转录和致癌程序。阻断凝结物介导的转录共激活因子活性抑制肿瘤发生,表明液相分离对室管膜瘤YAP融合致癌活性起关键作用。包含内在紊乱区域特征的YAP融合在人类肿瘤中很常见,这表明核凝聚物可以靶向治疗YAP融合诱导的癌症。总之,这项工作进一步揭示了YAP融合诱导肿瘤的靶向治疗脆弱性。

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HIPPO信号元件LATS1和LATS2是肿瘤抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可磷酸化YAP/TAZ效应物以防止其核易位。在细胞核中,YAP和TAZ与转录调节因子(主要是TEAD转录因子(transcription factor,TF)家族)相互作用,以调节细胞生长和维持细胞稳态。HIPPO-YAP/TAZ信号在包括EPNs在内的各种肿瘤的生长中起着重要作用。最近,在ST-EPN5患者中发现了YAP融合,包括YAP1-MAMLD1和C11ORF95-YAP1。YAP1-MAMLD1(命名为YAP-M)融合似乎是一个致癌驱动因素。然而,C11ORF95-YAP1(命名为YAP-C)的功能尚不清楚,YAP融合蛋白介导的肿瘤发生的确切机制仍不清楚。
 
YAP的核定位激活了负责细胞增殖、生长和肿瘤发生的基因,并且核定位被认为是由YAP融合蛋白介导的肿瘤发生的基础。然而,在这篇文章中,研究人员发现强制表达一个核定位的YAP,甚至一个激活的YAP突变体(YAP- S112A)并不能促进肿瘤的发生。相比之下,在患者中检测到的YAP融合表达确实诱导了大脑皮层神经祖细胞形成EPN。这些融合还通过依赖于蛋白质中内在无序区域(IDRs)的机制诱导细胞内相分离核点的形成。
 
此外,研究人员发现YAP融合蛋白在排除PRC2抑制复合物的同时,将TF和共激活子招募并集中到核凝聚物中,并诱导长程增强子-启动子相互作用以促进致癌程序和EPN肿瘤发生。
 
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YAP融合诱导的核凝聚体改变转录,驱动EPN肿瘤发生(图源自Nature Cell Biology 
 
综上所述,这些观察结果表明,抑制相分离或干扰转录辅因子(如BRD4募集到核凝聚物)的活性可以阻止YAP融合介导的肿瘤形成。因此,靶向核凝聚体组装或活性可能作为治疗YAP融合诱导的EPN和其他肿瘤类型的治疗策略。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41556-022-01069-6

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