KRAS抑制剂获美国FDA加速批准，治疗非小细胞肺癌

肺癌是死亡率最高的最常见的癌症类型，在很大程度上可以按引起肺癌的基因突变来分类。KRAS是一组帮助调节细胞生长和分裂的基因中的一种突变类型。

pixabay

NSCLC患者含有原癌基因突变，其中KRAS是最常见的突变基因，而KRAS突变中有一半为KRAS G12C突变，占NSCLC患者的13%左右，即8个NSCLC患者中有一个即为KRAS G12C突变。

KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。其中，KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于~13%的肺腺癌，~3%的结直肠癌、~2%的子宫癌和~1%的间皮瘤中，胰腺癌(<1%)、宫颈癌(<1%)、膀胱癌(<1%)和胃癌(<1%)中也有低比例的KRASG12C突变。

近日，美国食品和药物管理局批准Lumakras（sotorasib）作为第一种治疗非小细胞肺癌成年患者的方法，这些患者的肿瘤有一种特定类型的基因突变，称为KRAS G12C，并且以前至少接受过一次系统治疗。

Lumakras（Sotorasib）索托拉西布前称AMG 510，是一种小分子，旨在与KRAS G12C 结合，将蛋白质锁定在非活性状态，防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。该药物的靶向方法不会影响未突变的 KRAS蛋白。

这是第一个被批准的针对任何KRAS突变的肿瘤的靶向治疗，KRAS突变在非小细胞肺癌中约占25%。KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌突变的13%。

"美国食品和药物管理局肿瘤学卓越中心主任、美国食品和药物管理局药物评估和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur医学博士说："KRAS突变长期以来被认为对药物治疗有耐药性，代表了某些类型癌症患者的真正未满足需求。"今天的批准代表着向未来迈出了重要的一步，更多的患者将获得个性化的治疗方法"。

研究人员在一项针对124名局部晚期或转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的研究中评估了Lumakras的疗效，这些患者在接受免疫检查点抑制剂和/或基于铂金的化疗后，疾病有所进展。

测量的主要结果是客观反应率（肿瘤被破坏或减少的患者比例）和反应持续时间。客观反应率为36%，其中58%的患者的反应持续时间为6个月或更长。

批准的960毫克剂量是基于现有的临床数据，以及支持批准剂量的药代动力学和药效学模型。作为这次加速批准的评估的一部分，该机构要求进行上市后试验，以调查较低剂量是否会有类似的临床效果。

Lumakras最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。如果患者出现间质性肺病的症状，应暂停使用Lumakras，如果证实有间质性肺病，则应永久停用。医护人员应在开始服用Lumakras前和服用时监测病人的肝功能测试。如果患者出现肝脏损害，应暂停使用Lumakras，减少剂量或永久停用。患者在服用Lumakras时应避免服用减酸剂、诱导肝脏中某些酶或作为其底物的药物以及作为P-糖蛋白底物的药物。

Lumakras是通过加速审批途径获得批准的，根据该途径，美国食品和药物管理局可以批准治疗严重疾病的药物，因为这些疾病的医疗需求没有得到满足，而且某种药物被证明具有某些效果，有理由预测患者的临床获益。需要进一步研究来验证和描述Lumakras的预期临床效益。

美国食品和药物管理局授予该申请快速通道、优先审查和突破性疗法的称号。

Lumakras还获得了 "孤儿 "药物的称号，该称号为协助和鼓励罕见疾病药物的开发提供了奖励。

Lumakras之外，目前有多款KRAS抑制剂处于临床开发阶段，其中Mirati Therapeutics公司开发的adagrasib已经进入关键性临床试验阶段，2020年10月公布的数据显示它在治疗NSCLC患者时达到96%的疾病控制率。此外，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），礼来（Lilly），诺华（Novartis）等多家公司也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。

接近40年前，科学家们首次发现了KRAS基因突变和癌症之间的关系，在科学家和药物研发人员的不懈努力下，我们终于见证了突破KRAS“不可成药性”的里程碑。