新型纳米递送系统，如何帮助抗生素避免“误伤”肠道菌群

导读

抗生素具有抗菌效果广谱、生产成本低、使用方便等优点，因此被广泛应用于多种细菌感染的治疗，抗生素是抗细菌感染治疗的基石。

但抗生素是一枚拥有正反两面性的硬币，在口服广谱抗生素在杀死致病菌的同时，也会严重破坏肠道菌群的稳态，进而引起肠道菌群失调以及相关疾病的发生，越来越多的广谱耐药细菌的出现给现代医学带来了重大挑战。

2022年8月4日，中科大朱书教授实验室的博士后张国荣在“青科沙龙”活动上给我们介绍了一种全新的抗生素递送系统，主要讨论这一系统在口服抗生素治疗细菌感染的过程中，如何帮助避免“误伤”肠菌，有效保护肠道稳态，做到两全其美。

我们日常在口服抗生素治疗细菌感染，在保护自身免受细菌感染的同时，也会误伤肠道菌群。如何有效保护肠道稳态是目前细菌感染治疗领域亟需解决的重大难题。

2022年7月7日，朱书教授与王育才教授团队合作，在《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）期刊上发表了题为“Glucosylated nanoparticles for the oral delivery of antibiotics to the proximal small intestine protect mice from gut dysbiosis”的论文。

论文截图

这项研究开发了一种新型口服抗生素的递送载体，这个载体能够高效促进口服抗生素的吸收，同时有效降低抗生素对肠道菌群稳态的破坏。目前这项研究成果已申请国家及PCT发明专利。

那这种递送载体是怎么被开发出来的？研究团队利用钠离子依赖性葡萄糖转运体1（SGLT1）在近端小肠特异性高表达的特性，设计合成了葡萄糖修饰的阳离子纳米载体（PGNPs）递送抗生素。PGNPs表面的葡萄糖分子可以特异性结合在近端小肠的SGLT1，同时表面的阳离子能帮助纳米载体穿透粘膜层，从而靶向小肠的上皮细胞，提高递送效率。

研究发现，PGNPs包裹的抗生素，能结合小肠前端的SGLT1，以配体-受体介导的内吞和转胞吞作用，高效递送氨苄西林、氯霉素等抗生素进入血液循环。PGNPs这个递送载体，能够增加抗生素的生物利用度，从而有效治疗肺部细菌性感染和李斯特菌的全身感染。

研究团队进一步证实，口服PGNPs包裹的抗生素显着降低了抗生素相关的肠道菌群紊乱带来的疾病风险，比如肠道条件性致病菌的感染和代谢性疾病肥胖，以及减少肠道耐药菌和共生菌中抗生素耐药基因的积累。

此研究有望避免当前口服抗生素应用对人体的两大副作用：破坏肠道菌群造成慢性疾病以及肠道耐药细菌、耐药基因的积累。

对于这个研究成果，业内专家怎么说？浙江大学教授、中国工程院院士李兰娟院士表示，朱书团队的这个工作，针对口服抗生素带来的诸多临床和社会问题，开发了一种糖基化的阳离子纳米颗粒（PGNPs）包裹抗生素的新型口服递送方式。这种新型纳米颗粒包载抗生素有希望在相当程度上替代当前普通抗生素的口服使用方式。

海军军医大学教授、中国工程院院士李兆申表示，研发一种便捷、高效、定位精准又可以防止肠道菌群破坏的新型抗生素给药方式和新剂型是一个重要的科学问题。这项工作也提示了该纳米颗粒可能用于包裹更多的口服递送药物，比如难以溶解、易降解或其他破坏肠道菌群的药物，这些都值得进一步深入探究。这一研究为解决口服抗生素造成的副作用提出新的思路，有着重要的临床转化潜力。

中国科学技术大学博士后张国荣

接下来，我们通过问答的方式，来呈现张国荣博士如何阐释这一递送系统的特点及其今后的应用方向。

问：在实验过程中，你们是否对这个递送系统的毒副作用进行研究，它会存在安全方面的隐患吗？

答：我们在这个课题的研究过程中，对它的安全性也进行了检测。首先我们给小鼠口服了PGNPs纳米颗粒后，对小鼠的血液细胞如白细胞、红细胞、血小板的比例进行了观察，同时对小鼠肝功能、肾功能的相关指标进行了检测，检测结果表明，在用药后这些指标都在正常范围内，也就是说这个递送颗粒在小鼠身上是很安全的。同时，这个纳米颗粒采用的单体如PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）是经过FDA认证的，其他的如PEG、阳离子脂质体DOTAP也是一种常见的用于药物修饰的分子，因此，我们认为这个纳米颗粒是没有毒副性的。

问：PGNP糖基化的阳离子纳米颗粒递送效率怎么样？患者服用之后，它在人体的半衰期是怎样的，会一直存在于人体循环系统中吗？

答：它不会一直存在于人体中。这些纳米颗粒被小鼠服下之后，会在8-12小时左右被降解为一些生物可溶性的物质。实验结果显示，该纳米颗粒可以包裹具有亲水性的青霉素和具有疏水性的氯霉素等，它对氯霉素的包裹效果更好，因此我们猜想它对疏水性的药物的包裹性更好。在递送效率方面，和传统的口服抗生素相比，在口服氨苄西林四小时后，药物在肠道内的残留是接近100%，而使用纳米颗粒PGNP之后，药物在粪便和盲肠中的残留大概在3%左右，在血液中的百分比达到了43%左右。

问：除了递送抗生素之外，这个纳米颗粒是否还可以用于递送其他药物？在未来是否会进行应用？

答：这个纳米颗粒其实也可以用于包裹一些难溶性物质，或者是一些对对肠道及肠道菌群有刺激性的一些药物。就它的性质而言，对于一些小分子药物都是可以包裹的。这个课题目前这部分结束后，我们也会与合作者以及一些医院科室联系，尝试将这些成果应用于科研或临床，后面我们也将继续解决这个纳米颗粒的稳定性、包载率及其包裹的抗生素种类等问题。