Cancer Cell：重磅！三阴性乳腺癌根源现世！这个基因是罪魁祸首！
2018-09-04 Ruthy,Zoe 转化医学网
目前，科学家仍对三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)束手无策，其预后极差、死亡率极高，传统疗法收效甚微，是乳腺癌中恶性程度最高的亚型之一。在多方疗法尝试受阻后，研究人员转而试图探寻TNBC发病根源，进而在根源上阻断肿瘤的发生。近日，美国Salk实验室的Geoffrey Wahl教授等人在著名学术期刊《Cancer Cell》发表的一篇文章描述了TN
导 读
目前，科学家仍对三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)束手无策，其预后极差、死亡率极高，传统疗法收效甚微，是乳腺癌中恶性程度最高的亚型之一。在多方疗法尝试受阻后，研究人员转而试图探寻TNBC发病根源，进而在根源上阻断肿瘤的发生。近日，美国Salk实验室的Geoffrey Wahl教授等人在著名学术期刊《Cancer Cell》发表的一篇文章描述了TNBC的根源性病因！他们指出TNBC应归咎于SOX10基因的高表达！因此，SOX10有望成为该肿瘤的治疗靶点！
其实，过往早有研究指出SOX10与乳腺癌的发病有关，可以作为诊断标记物。但是，这些结论多流于统计层面，SOX10在乳腺癌发病中的作用始终扑朔迷离，更遑论其对TNBC的意义。
有数据显示，SOX10在TNBC中的阳性率高达69%，远远高于其他乳腺癌亚型，也就是说，TNBC中SOX10的表达具有特殊性，因此，Geoffrey Wahl教授等人猜测SOX10或许是导致乳腺癌具备致命特性的关键驱动因素。
SOX10在TNBC中高表达
我们知道，TNBC是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的一种乳腺癌，目前对三阴性乳腺癌治疗手段比较单一，主要依靠化疗，内分泌治疗和分子靶向治疗均无效，而且容易复发和转移。
为什么TNBC的恶性程度如此之强呢？这就要怪责TNBC的超强异质性了。肿瘤异质性越强，自然越容易耐药、转移，治疗效果自然不尽如人意。所以，找寻TNBC的发病根源问题，其实就是破解TNBC异质性的成因，而SOX10高表达对TNBC的异质性的形成功不可没。
SOX10高表达使细胞“返祖”与去分化
在胚胎发育过程中，细胞会逐渐关闭一些基因的表达，确保细胞分化成不同的组织、器官。而细胞发生癌变后，经过多次分裂增殖，其子细胞会打开一些已被关闭的基因表达通路，使细胞去分化，恢复细胞的分化潜能，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。
研究人员发现，在TNBC中，正是SOX10早已被关闭的表达通路被重启，SOX10高表达，导致细胞“返祖”，才极大地增强了TNBC细胞的生长速度、侵袭能力，并引发多药耐药属性，使TNBC“脱颖而出”，肆意生长，造成患者极差预后和极高死亡率。
染色质状态与SOX10通路关系
SOX10表达通路是怎样重启的呢？简单说来，正常情况下，SOX10所在的DNA应该被染色质包裹，形成稳定的染色体，不再表达，而细胞癌变并多次分裂增殖后，维持SOX10稳定的系统崩解，DNA外的染色质解体，露出了SOX10，而且这段基因变得极具“亲和力”，基因表达所需的原料如mRNA等都快速在该基因附近聚集，实现了该基因的高表达。
而且，SOX10的表达产物还可以进入其他肿瘤细胞，“解放”其他DNA并与之结合，启动肿瘤细胞的其他发育进程。也就是说，SOX10表达重启意味着大量被关闭的基因表达重启，肿瘤自然获得异质性，高侵袭性和转移性、耐药性也随之而来。
更有意思的是，研究人员发现，一旦关闭了SOX10表达通路，即使细胞编程后癌变，依旧不具备侵袭性和耐药性。而且，SOX10表达水平越高，肿瘤细胞的“野性”就越强，另外，SOX10蛋白与其他DNA的结合能力也决定了肿瘤异质性的高低。所以，SOX10高表达是TNBC发病的真正根由，想要掐断病源，就不容忽视SOX10。
当然，阻断SOX10的策略仍需要进一步开发，并且必须进行安全性测试，以确定它们是否会影响正常的细胞功能。然而，这项研究提出了治疗TNBC 的新途径，这对广大TNBC患者来说是绝处逢生，希望早一日成功应用于临床，拯救更多TNBC，更多家庭。
原始出处：
Christopher Dravis,et al.Epigenetic and Transcriptomic Profiling of Mammary Gland Development and Tumor Models Disclose Regulators of Cell State Plasticity.Cancer Cell.Published:August 30, 2018DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.08.001
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