不仅仅风湿免疫！羟氯喹在肿瘤领域也大显身手

肿瘤复发、化疗耐药和转移仍然是癌症治疗中未解决的问题。最近的一种方法是仔细检查临床上用于治疗其他疾病的药物，并修改它们的结构以增加对癌细胞的选择性。

氯喹 (CQ) 和羟氯喹 (HCQ) 是已知的抗疟药，已成功治疗自身免疫性疾病和肿瘤性疾病。CQ 和 HCQ 是众所周知的溶酶体药物，可诱导细胞凋亡、下调自噬并改变肿瘤微环境。此外，它们影响 Toll 9 / NF-κB 受体通路，激活应激反应通路，增强癌细胞中 p53 活性和 CXCR4-CXCL12 表达，这将有助于解释它们在癌症治疗中的作用。这些化合物可以使肿瘤相关的脉管系统正常化，促进免疫系统的激活，改变肿瘤相关巨噬细胞的表型（从 M2 到 M1），并刺激癌症相关的成纤维细胞。

最近的研究证据表明，HCQ 在肿瘤学研究中具有积极作用，因为它可以通过使溶酶体脱酸来抑制自噬。2-脱氧葡萄糖（2-DG）可通过抑制糖酵解和促进内质网应激（ERS）途径用于抗肿瘤研究，但由于剂量限制性副作用和保护性自噬对癌细胞的存活机会，其临床应用受到限制。

描述 HCQ/2-DG 联合治疗作用的示意图：

因此，有研究探讨了 FDA 批准的自噬抑制药物羟氯喹 (HCQ) 和 2-DG 的组合是否是一种有前途的治疗策略。与其他单独的药物相比，HCQ 与 2-DG 联合可以进一步抑制乳腺肿瘤细胞的活力和迁移并诱导细胞凋亡。2-DG和HCQ的组合可以显着减少体内移植肿瘤的大小和肺和肝的肿瘤细胞转移。在细胞水平上，HCQ 抑制自溶酶体形成并终止由 2-DG 介导的 ERS 诱导的自噬过程，导致错误折叠的蛋白质在内质网中不断积累，从而通过 PERK-eIF2α-ATF-4-CHOP 轴产生持续的 ERS 并触发从生存过程到细胞死亡的转变。此研究加强了三阴性乳腺癌中代谢干扰物的研究兴趣，并强调了 2-DG 和 HCQ 联合作为抗癌治疗的潜力。

另外，羟氯喹（HCQ）具有抗肿瘤活性。有研究，使用三种人胰腺癌细胞系（PANC-1、MiaPaCa-2 和 BxPC-3）检查了 HCQ 对 ABT-263 诱导的抗肿瘤活性的影响。通过细胞活力、集落形成试验和流式细胞术检测 HCQ 和 ABT-263 的体外作用。通过免疫印迹测定蛋白质表达。通过异种移植小鼠模型检查了 HCQ 和 ABT-263 的体内作用。

结果： HCQ 和 ABT-263 的联合治疗协同降低了仅 BxPC-3 细胞的活力。当 HCQ 与 Bcl-2 特异性抑制剂 ABT-199 联合使用时，没有观察到这种协同效应。HCQ 和 ABT-263 的组合诱导 caspase 依赖性细胞凋亡。Bcl-xL 的蛋白表达在 BxPC-3 细胞中的表达高于其他两种细胞系，HCQ 与 Bcl-xL 抑制剂的组合或 siRNA 介导的 Bcl-xL 敲低诱导 BxPC-3 细胞凋亡. HCQ 和 ABT-263 类似物 ABT 737 的联合治疗抑制了 BxPC-3 的体内生长并伴有短暂的体重减轻。得到结论， HCQ有效促进BxPC-3人胰腺癌细胞中Bcl-xL抑制诱导的凋亡。

因此，HCQ 可诱导细胞凋亡、下调自噬并改变肿瘤微环境，在肿瘤领域也拥有着巨大潜力。

参考文献：

1.De Sanctis JB, Charris J, Blanco Z, Ramírez H, Martínez GP, Mijares MR. Molecular Mechanisms of Chloroquine and Hydroxychloroquine use in Cancer Therapy. Anticancer Agents Med Chem. 2022 May 19. doi: 10.2174/1871520622666220519102948. Epub ahead of print. PMID: 35598250.

2.Zhou N, Liu Q, Wang X, He L, Zhang T, Zhou H, Zhu X, Zhou T, Deng G, Qiu C. The combination of hydroxychloroquine and 2-deoxyglucose enhances apoptosis in breast cancer cells by blocking protective autophagy and sustaining endoplasmic reticulum stress. Cell Death Discov. 2022 Jun 11;8(1):286. doi: 10.1038/s41420-022-01074-6. PMID: 35690609; PMCID: PMC9188615.

3.Hoque MM, Iida Y, Kotani H, Kartika ID, Harada M. Hydroxychloroquine Promotes Bcl-xL Inhibition-induced Apoptosis in BxPC-3 Human Pancreatic Cancer Cells. Anticancer Res. 2022 Jul;42(7):3495-3506. doi: 10.21873/anticanres.15836. PMID: 35790256.