Nat Commun：体内单碱基编辑，一次性持久治疗遗传性失明

先天性黑蒙症（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变， 出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传，目前已发现有多个基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。，例如导致先天性黑蒙症2型的RPE65基因突变，导致先天性黑蒙症10型的CEP290基因突变。

早在2017年12月，FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法，通过AAV病毒载体将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞，从而治疗先天性黑蒙2型，该疗法售价高达85万美元/年。

而在2018年12月，张锋创立的Editas Medicine公司获得FDA批准开始通过CRISPR-Cas9基因编辑治疗先天性黑蒙症10型。

2022年4月5日，加州大学欧文分校的研究人员和碱基编辑技术的开创者刘如谦（David Liu）合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：In vivo base editing rescues cone photoreceptors in a mouse model of early-onset inherited retinal degeneration 的研究论文。

该研究显示，体内的碱基编辑可以为遗传性视网膜变性患者提供持久的视网膜保护并防止视力恶化，特别是在先天性黑蒙（LCA）患者中，不仅可以修复RPE65基因突变，补偿RPE65的功能丧失，还能保护视网膜光感受器免于进一步变性。

该研究的通讯作者、加州大学欧文分校的 Krzysztof Palczewski 教授直言，这项研究结果证明了碱基编辑的巨大潜力，如果科学家们支持这种方法，那么十年内，所有遗传性视网膜疾病都可能得到治疗。

近年来，基因治疗取得重大进展，FDA也批准了一款治疗先天性黑蒙症2型的AAV基因疗法，通过将AAV2型载体将正确版本的RPE65基因地送到失明患者的视网膜细胞中，从而补偿患者的功能缺失，让患者恢复视力。

但是针对视网膜变性的基因治疗的长期疗效仍然存在争议，治疗数年后，患者常常会出现视网膜变性的再次进展，视力下降。但其中的原因还不清楚，可能是因为递送进去的RPE65基因的表达不足或下降，或者视网膜光感受器已出现不可逆损伤。这都凸显了改进当前基因治疗方法的重要性，通过保护光感受器免于退化，使患者维持更长时间的视力恢复。

在这项研究中，研究团队使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）治疗RPE65基因突变的先天性黑蒙症2型小鼠模型。实验结果显示，通过AAV2型直接向视网膜递送ABE和sgRNA，可以让因单碱基突变导致的翻译提前终止的RPE65蛋白重新表达，可修复多达40%的RPE65蛋白表达，从而恢复光感受器（视锥细胞）介导的视觉功能，还能保护光感受器免于退化，延长其存活时间。单细胞RNA测序显示，治疗后与光感受器光转导和存活相关的基因的表达上调。

这项研究结果表明，碱基编辑可以提供持久的视网膜保护，防止光感受器的退化，可作为治疗遗传性视网膜变性的一次性、持久的治疗方法。

此外，4月4日，Nature Medicine 期刊发表了题为：Intravitreal antisense oligonucleotide sepofarsen in Leber congenital amaurosis type 10： a phase 1b/2 trial 的论文。

这项由 ProQR Therapeutics 开发的反义寡核苷酸疗法，通过小核酸分子与突变CEP290基因的mRNA结合，来指导其进行正确剪接。帮助视网膜中感光细胞重新产生正确的CEP290蛋白，从而恢复视力。在治疗先天性黑蒙症10型的1b/2期临床试验中，取得了良好的安全性和持续的改善效果。

原始出处：

Choi， E.H.， Suh， S.， Foik， A.T. et al. In vivo base editing rescues cone photoreceptors in a mouse model of early-onset inherited retinal degeneration. Nat Commun 13， 1830 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-29490-3.