2020 WCGIC 晚期结直肠癌研究解读

2020-07-27 Linda 肿瘤资讯

由欧洲肿瘤内科学会主办的世界胃肠道肿瘤大会(WCGIC)在线上举行。肠癌专场公布3个LBA研究,6个口头报告,20个短口头报告。部分探索性研究仍值一读,或许能为广大临床工作者开展晚期肠癌研究提供参考。

由欧洲肿瘤内科学会主办的世界胃肠道肿瘤大会(WCGIC)在线上举行。肠癌专场公布3个LBA研究,6个口头报告,20个短口头报告(Short Oral)。相比ASCO,虽然本届WCGIC并无重磅研究数据公布,但部分探索性研究仍值一读,或许能为广大临床工作者开展晚期肠癌研究提供参考。

BRAF突变靶向治疗热度延续:BEACON方案用于一线治疗有限数据公布

本次WCGIC大会延续了BRAF突变靶向治疗热度,共4份研究数据报告,包括:LBA5,公布ANCHOR研究早期数据;LBA7,BEACON研究CEA亚组分析;SO-21,BEACON研究中两药联合方案的不良反应管理;SO-25,艾立布林治疗BRAF V600E 突变的早期数据。

ANCHOR研究是一项单臂、Ⅱ期研究,探讨BEACON方案能否在BRAF V600E靶向一线治疗赢得一席之地。计划入组90例RAS野生型、BRAF V600E突变晚期肠癌患者,接受BEACON研究中三靶联合方案治疗(Encorafenib + Binimetinib + 西妥昔单抗),以研究者评估的客观缓解率(ORR)作为主要终点。研究入组已经完成,共计95例患者,本次公布的是第一阶段41例患者的分析数据。数据分析截止到2020年2月6日。主要终点来看,ORR为50%(95%CI 34%~66%),疾病控制率(DCR)为85%;无完全缓解(CR),部分缓解(PR)20例(50%),疾病稳定(SD)14例(35%)。中位无进展生存期(PFS)为4.9个月(95%CI 4.4~8.1个月)。安全性方面与BEACON研究类似,无预期外毒性。≥3级不良事件(AE)发生率为68%,常见为腹泻(15%)、贫血(12%)、急性肾损伤(12%)、恶心(7%)、腹痛(5%)。

ANCHOR研究是第一项在BRAF V600E突变人群中探索一线靶向联合治疗的前瞻性研究。研究入组患者是预后较差人群[中位年龄较高(67岁)、老年患者比例较高(≥65岁占61%)、78%至少有2个器官转移、51%有腹膜转移],ORR仍达到50%,中位PFS为4.9个月,值得我们等待2021年发布第二阶段数据。

LBA7是在大会后期增补的口头报告,分析BEACON研究中CEA水平与治疗结局关系。依据患者基线CEA水平,分为三个亚组:T1,≤8 μg/L;T2,8~66 μg/L;T3,>66 μg/L。基线CEA水平越低,意味肿瘤负荷越小,预期总生存期(OS)更长,在三靶、双靶组均观察到类似趋势;而在对照组,除T1组OS较好以外(9.5个月),T2和T3中位OS相似,均为4.8个月,提示CEA基线水平大于8 μg/L人群,接受常规治疗方案后OS并无显着提高。在基线CEA水平较高的患者中,靶向联合组对CEA改善更为显着,第二周期时52%~60%患者有所改善,对照组为1%~6%,且CEA改善与更好的OS相关。

BEACON研究者在SO-21短口头报告中介绍Encorafenib联合西妥昔单抗方案中常见不良反应的管理经验。BRAF抑制剂Encorafenib联合西妥昔单抗治疗过程中,常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、食欲减退等,亦常见于晚期患者系统治疗中。在超过3%患者中发生3级及以上不良反应,包括腹泻(3%)、疲乏(4%)、乏力(4%)、贫血(6%)和肠梗阻(5%)。相比对照组,双靶增加了任何级别AE中的皮肤AE(黑色素痣,16%;皮肤干燥,13%;瘙痒,11%)、肌痛(15%)、关节痛(23%)、肌酐降低(54%)和头痛(20%)发生率。因Encorafenib导致的再次发生的2级或首次发生3级AE,需要暂停用药4周;首次发生4级AE,需要考虑永久停药。总体来看,Encorafenib+西妥昔单抗治疗期间发生的不良事件通常为可管理、可逆且很少与停药相关,积极的AE管理可缓解、改善相关不良反应。

来自日本的研究者在SO-25(EPOC1701研究)分享艾立布林在BRAF V600E突变的早期数据。作为一种微管蛋白聚合抑制剂,艾立布林被批准用于晚期乳腺癌治疗。日本研究者在部分患者中观察到接受艾立布林治疗后肿瘤缩小,故发起此研究。研究入组BRAF突变患者,接受艾立布林(1.4mg/m2,第1、8天,21天/周期)作为二线或后线治疗。主要终点是ORR。入组27例患者中,ORR为0%(95%CI 0~13%),DCR 41%(95%CI 22%~61%)。中位PFS 1.4个月(95%CI 1.2~2.8个月),中位OS 5.3个月(95%CI 3.6~8.9个月)。常见AE是中性粒细胞减少(70%)、发热性中性粒细胞减少(22%)、厌食(30%)和脱发(22%)。该研究未达到预设终点,生物标志物分析正在进行中,希望能从中筛选出获益人群。

免疫治疗:MSS人群中新方案的持续探索

1个月前的ASCO大会上KEYNOTE-177闪耀登场,改变微卫星高度不稳定(MSI-H)一线治疗格局。但更大人群的微卫星稳定(MSS)患者中,免疫治疗依然在艰难探索。本次会议公布的MSS人群中数据,包括:O-20,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在pMMR人群一项Ⅰ/ⅠB期研究数据;SO-26,PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂用于BRAF V600E突变人群。

来自美国的研究者Richard Kim在口头报告20中,公布了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的Ⅰ/ⅠB期数据。截止到2020年3月,研究入组28例前线治疗失败的pMMR晚期肠癌患者。研究分为两个阶段:一阶段入组12例患者,治疗方案为纳武利尤单抗240mg q2w,瑞戈非尼剂量递增,依次为80mg、120mg、160mg;二阶段计划入组16例患者,接受纳武利尤单抗240g q2w,16周后480mg固定剂量q4w,联合一阶段确定的瑞戈非尼最大耐受剂量(MTD)。主要终点是确定MTD。在一阶段剂量递增研究中,确定瑞戈非尼推荐剂量为80mg。21例可以评价疗效患者中,ORR为4.8%,一例PR,无CR。DCR为71.4%。中位PFS为4.3个月(95%CI 2.1~15.6个月),中位OS为11个月(95%CI 5.9个月~未达到)。≥3级不良反应主要有皮疹(14.3%)、高血压(14.3%)、贫血(7.1%)。总体来看,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在MSS患者后线治疗中取得一定疗效,生物标志物分析正在进行中,第二阶段仍在继续入组。期待后续第二阶段完整数据公布。

SO-26主要探索抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF V600E突变人群中疗效(NCT03668431)。计划入组25例BRAF突变患者,接受Spartalizumab(抗PD-1单抗)400mg q4w,联合达拉非尼 150mg PO BID和曲美替尼2mg PO daily。目前已经入组21例患者,17例MSS,4例MSI。在所有患者中,ORR达到33%,DCR为76%;在未接受过BRAF抑制剂和免疫治疗的MSS人群中,ORR为38%,DCR为92%。3级及以上AE包括脂肪酶升高(14.2%)、血清淀粉酶升高(9.5%)、发热(9.5%)、结肠炎(4.7%)等。配对基线和第15天活检中单细胞RNAseq分析,肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达发生变化,细胞毒性T细胞浸润增加,MAPK通路激活肿瘤细胞减少,提示PD-1和靶向抑制剂潜在协同作用。基于此结果,研究扩大入组,再纳入15例MSS BRAF V600E突变晚期肠癌患者,既往未接受过BRAF抑制剂和抗PD-1治疗,期望免疫联合治疗在这部分MSS伴BRAF突变患者中取得突破。

总结本次大会内科进展,BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者预后较差,BEACON研究证实多种靶向药物联合治疗此类患者可行而且获益显着,为此类患者改善生存带来新的希望。本次大会上报告的ANCHOR研究,是第一项在BRAF V600E突变人群中探索靶向联合一线治疗的前瞻性研究,尽管入组患者是预后较差的人群,但ORR仍达到50%,中位PFS为4.9个月,期待在2021年发布第二阶段的数据。在2020 ASCO大会上KEYNOTE-177闪耀登场,从而改变MSI-H一线治疗的格局。但是在更大人群的MSS患者中,免疫治疗依然在艰难探索,除了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案在MSS患者后线治疗中取得一定疗效外, NCT03668431研究探索了抗PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF V600E突变人群中的疗效。通过单细胞RNAseq分析,这种治疗策略可以使肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达发生变化,细胞毒性T细胞浸润增加,MAPK通路激活肿瘤细胞减少,提示PD-1和靶向抑制剂有潜在协同作用。这种以生物标志物划分不同人群,在免疫微环境更好的潜在获益的MSS人群中,探索不含化疗药物的免疫联合靶向治疗,有可能取得突破性进展,为预后较差的难治性BRAF V600E突变患者提供新的治疗选择。期待未来有更多临床研究的数据发表。

王秀问,主任医师、教授、博士研究生导师,山东大学齐鲁医院化疗科主任,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国医师协会肿瘤医师分会委员,山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主委,山东医学会肿瘤学分会副主委,卫健委合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员 ,《中国肺癌杂志》、《国际肿瘤学杂志》、《山东大学学报医学版》编委,承担国家自然基金课题2项,发表SCI论文30余篇。

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