Lancet子刊：世界五大绝症之一“渐冻人”患者新药治疗的有效性研究

霍金所得的渐冻人症，学名为" 肌萎缩性脊髓侧索硬化症" (ALS)，是一种与运动神经元相关的进行性神经变性疾病，该病患者上下运动神经元皆受累，导致神经元支配的肌肉出现肌无力、肌萎缩、震颤、痉挛等相关临床症状，病程多呈进行性发展，最后常由于呼吸麻痹而致死亡。

ALS被认为是世界五大绝症之一。目前尚无有效疗法。在一项针对健康志愿者的临床研究中，左西孟旦（一种钙敏感剂）被证明可以改善神经力学效率和人体膈肌的收缩功能。为了评估口服左西孟旦ALS患者的安全性和有效性，来自麻省总院的专家开展了相关研究，结果发表在Lancet Neurology杂志上。

REFALS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，在全球14个国家的99个ALS专科中心进行。纳入年龄＞18岁的ALS患者，坐位慢速生命力（SVC）在60-90%。参与者通过交互式网络反应系统被随机分配（2:1）接受左西孟旦或安慰剂治疗。主要终点是12周时仰卧位SVC与基线的变化，评估为预测正常坐位SVC的百分比。关键的次要终点是在48周内对功能和生存的综合评估（CAFS）。

在2018年6月21日至2019年6月28日期间，871人被筛选参加研究，其中496人被随机分配到左西孟旦（n=329）或安慰剂（n=167）。参与者在2018年6月27日至2020年6月26日期间接受随访，中位时间为50.1（IQR 37.5-55.1）周。治疗的中位时间为47.9（IQR 26.4-48.1）周。在12周时，左西孟旦的仰卧位SVC比基线变化为-6.73%，安慰剂为-6.99%，治疗之间没有显著差异。

随访期间两组患者SVC及CAFS的变化差异

同样，在第48周，各治疗组之间的CAFS没有差异（最小二乘法平均变化从基线10.69，到37.12）。最常见的不良事件是心率加快（左西孟旦[33%] vs安慰剂 [7%]）、跌倒（[26%] vs [29%]）、头痛（[29%] vs [22%]）和呼吸困难（[18%] vs [19%]）。

综上，在广泛的肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者中，左西孟旦在维持呼吸功能方面并不优于安慰剂。尽管左西孟旦的耐受性普遍较好，但发生心率加快和头痛的副作用也更大。需要进一步评估有反应的个体的临床相关亚组的可能性。

参考文献：

Safety and efficacy of oral levosimendan in people with amyotrophic lateral sclerosis (the REFALS study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00242-8