Blood：浙江大学应美丹团队发现急性髓性白血病分化阻滞和干性的调控新机制

急性髓性白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤。接受最密集治疗的患者中有近50%不可避免地会复发，可能是由于耐药白血病干细胞(LSCs)的持续存在。AML细胞(尤其是LSCs)高度依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)存活，但OXPHOS过度活跃的机制尚不清楚，也缺乏抑制OXPHOS的非细胞毒性策略。

2023年5月22日，浙江大学应美丹团队在Blood在线发表题为“Palmitoyltransferase ZDHHC21 regulates oxidative phosphorylation to induce differentiation block and stemness in AML”的研究论文，该研究首次证明棕榈酰转移酶ZDHHC21是AML细胞中OXPHOS高活性的关键调节因子，ZDHHC21的缺失/抵抗可以通过抑制在AML细胞中的OXPHOS有效地诱导了骨髓分化并削弱了干性潜力。有趣的是，FLT3-ITD突变的AML细胞表达了更高水平的ZDHHC21，并且对ZDHHC21抑制表现出更好的敏感性。在机制上，ZDHHC21特异性催化线粒体激酶AK2的棕榈酰化，并进一步激活白血病母细胞中的OXPHOS。

抑制ZDHHC21可抑制AML细胞的体内生长，延长AML细胞系和PDX-AML原细胞接种小鼠的存活时间。此外，靶向ZDHHC21抑制OXPHOS可显著消除AML原细胞，提高复发/难治性白血病的化疗效果。总之，这些发现不仅揭示了棕榈酰基转移酶ZDHHC21在调节AML氧化磷酸化中的新的生物学功能，而且还表明抑制ZDHHC21是AML患者，特别是复发/难治性白血病患者的一种有前景的治疗方案。

急性髓系白血病(AML)是一种以造血干细胞/祖细胞积累为特征的高致命性恶性肿瘤。尽管对分子发病机制有了显著的了解，治疗也有了适度的进展，但AML患者的5年生存率只有令人沮丧的25-30%。目前AML的标准治疗策略是阿糖胞苷加蒽环类药物，但患者不可避免地经受疾病持续/复发。AML患者迫切需要新的治疗策略。

AML细胞的生存高度依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)。重要的是，增加的OXPHOS依赖性通常是癌症干细胞和化疗耐药AML细胞的标志。靶向OXPHOS是治疗AML，特别是复发/难治性白血病的一种很有前景的策略。AML原细胞易受OXPHOS的药理学阻断，如线粒体复合物I抑制剂和ETC复合物亚基合成抑制剂(替加环素)。这些抑制剂在AML细胞中可诱导细胞凋亡，但由于其直接靶向线粒体复合物而对正常细胞具有细胞毒性，因此仍存在细胞毒性问题。目前为止已经产生了有限的机制证据来揭示OXPHOS的病因因素，但缺乏独特的干预策略来选择性地调节AML细胞中的OXPHOS。

ZDHHC21缺失对异种移植动物模型白血病发生的体内影响（图源自Blood ）

翻译后修饰(PTMs)调控蛋白的定位、稳定性、蛋白-蛋白相互作用和转录。在病理条件下，PTMs经历异常平衡，导致底物的变化。PTM是可逆的，因此，可以创建新的方法来选择性地纠正异常的PTM改变。棕榈酰化对于致癌基因(如NRAS和EGFR)和肿瘤抑制基因(如SCRIB)的功能都是必不可少的。S-棕榈酰化是可逆的，由含有锌指DHHC型(ZDHHC)家族的棕榈酰转移酶催化。新出现的证据表明ZDHHC在肿瘤发生中的关键作用。到目前为止，棕榈酰化对OXPHOS的影响及其在白血病发生中的作用仍然没有定论。

该研究首次证明了AML细胞的能量优势是通过ZDHHC介导的线粒体代谢激活获得的。ZDHHC21的缺失可以诱导AML细胞，特别是FLT3-ITD突变的白血病细胞的髓系分化，并根除复发/难治性AML中的白血病母细胞。该研究有助于人们了解AML中OXPHOS依赖性的遗传格局，而且为设计靶向白血病分化的新疗法提供了新的见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2022019056