AJH：大剂量甲氨蝶呤对于DLBCL CNS预防无效，基线脑脊液分析很重要
2023-05-29 聊聊血液 网络 发表于上海
大剂量甲氨蝶呤对于DLBCL CNS预防无效，基线脑脊液分析很重要。
CNS预防
CNS受累的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后较差且无标准治疗，因此在诊断时筛查高危无症状患者的软脑膜受累极其重要。根据Peñalver等编写的指南，所有 CNS 受累高风险的神经系统无症状 DLBCL 患者都应该在诊断时通过细胞学检查和脑脊液 (CSF) 多参数流式细胞术 (MFC) 分析进行筛查。对于检测 CSF 中的淋巴瘤细胞，MFC的灵敏度优于细胞学检查。与无 CNS 受累的患者相比，单独通过 MFC 检测到的 CSF 受累与无 CNS 复发和总生存期较差相关。而同步颅脊柱影像学并非诊断时的标准治疗，通常适用于有神经症状的患者。
目前尚不清楚哪种标准可准确识别诊断时软脑膜受累风险最高或未来 CNS 复发风险最高的 DLBCL患者。CNS-IPI 评分可识别 CNS 复发风险增加的患者亚组，但该评分并未包括其他公认的风险因素，包括存在双打击基因重排或累及高风险部位（例如乳房或睾丸）。
目前尚未确定包括静脉注射大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 在内的 CNS 预防策略是否会显著降低 CNS 复发率，因为相关研究的结局相互矛盾，并受到使用多模态（即同时鞘内和静脉内）CNS预防的混淆。且关于CNS预防的当代研究均未进行常规 CSF 分析（作为新诊断 DLBCL 患者诊断检查的一部分）主动排除诊断时存在隐匿性软脑膜受累的患者，如果检测到软脑膜受累，这些患者可能从更强化的 CNS 治疗而非 HD-MTX 预防中获益。因此，CNS复发的发生率是否由诊断时未识别的 CNS 软脑膜受累进展所引起，这一问题也尚不清楚。
《American Journal of Hematology》近日一篇文章介绍了新西兰接受或未接受 HD-MTX CNS预防治疗的高危DLBCL 患者的 CNS 复发率和生存结局，还分析了首次就诊时被诊断为软脑膜受累的系统性高危 DLBCL 患者的生存结局。结果发现，对于诊断时 CSF 检测未累及软脑膜的高危DLBCL ，HD-MTX 预防未降低 CNS 复发风险；与无 CSF 受累的患者相比，基线 CSF 累及软脑膜的无症状患者发生进一步 CNS 疾病事件的风险增加，且生存期较差。
作者回顾性确定 CNS 受累高风险的所有连续新诊断 DLBCL 患者，纳入根据 WHO 2016 标准组织学诊断为DLBCL-NOS或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL)-NOS或 HGBL 伴MYC、BCL2和/或 BCL6 重排的≥18岁患者。患者均接受R-CHOP或R-CHOP样方案治疗，HD-MTX 预防包括2-4个周期的 3g/m2静脉给药；排除接受化学免疫治疗联合 CNS 穿透剂（例如HyperCVAD或R-CODOX-M/R-IVAC）或替代/额外 CNS 预防药物（例如鞘内甲氨蝶呤）的患者。
高危标准包括高危CNS-IPI（4-6分）；MYC和 BCL2 和/或 BCL6 重排；累及≥2个结外部位；累及特别关注的结外部位（即睾丸、乳腺、肾脏、肾上腺、硬膜外、鼻咽和子宫内膜）。
根据 ESCCA/ISCCA 指南进行CSF多参数流式细胞术分析、解释和报告。
研究结果
研究人群
共510例连续高危 DLBCL 患者，其中445例基线时无软脑膜受累 (noCNS) 的高危患者和45例基线时 CSF MFC 检查阳性 (CNSinv) 的患者纳入分析，队列的中位随访时间分别为53.5和46.2个月。在所有非 CNS 患者中，387例纳入 HD-MTX 疗效分析，其中169例 (43.7%) 接受至少1个周期的 HD-MTX 预防治疗。患者见图1。
患者特征
纳入 HD-MTX 疗效分析的 noCNS 患者的基线特征总结见表1。接受和未接受 HD-MTX 预防治疗组之间，在≥60岁、乳酸脱氢酶 (LDH) 升高、晚期患者、ECOG 评分≥2或 CNS IPI 评分等因素的比例无显著差异；但结外部位≥2个的患者接受 HD-MTX 的可能性显著更高（p=0.0007）。此外未观察到 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排患者比例的差异。
对353例 (91.2%) noCNS 患者进行了基线 CSF 分析，接受 HD-MTX 预防的患者更多进行了该检查（98.2% [n=166] vs. 86.2% [n=187]，p<0.0001）。HD-MTX 周期嵌入全身治疗101例 (59.76%)。接受3-4个周期 HD-MTX 的患者 (n=90，53.25%) 多于接受1-2个周期的患者 (n=79，46.75%)。
具有双打击细胞遗传学、≥2个淋巴结外疾病部位和/或评分为 CNS-IPI 高危的患者比例见表1。此外20例高危患者 (5.2%)仅存在 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排，其中8例接受HD-MTX，12例未接受HD-MTX；59例高危患者 (15.2%)仅累及特别关注部位，HD-MTX组与无预防组之间平衡（p=0.99）。
noCNS组的CNS复发率
对于非 CNS 患者， 387例患者中有17例 (4.4%) 发生 CNS 复发，自诊断至 CNS 复发的中位时间为7.5个月。通过竞争事件分析，CNS复发的5年发生率为5.9%；对于仅 CNS-IPI 高危患者，5年CNS复发率为10.9%。
接受 HD-MTX 预防与未接受 CNS 预防患者之间CNS 复发的5年发生率无显著差异，分别为6.2%与5.6%，校正HR=1.08，p=0.88，数据截止时也未观察到 CNS 复发率的显著差异（p=0.76）；CNS复发率的竞争性分析估计值见图2。
大多数 CNS 复发为孤立性，无明显的全身性疾病复发 (n=13，76.5%)；且与未接受预防相比，接受 HD-MTX 预防未改变孤立 CNS 复发的比例：87.5% vs 66.7%，p=0.577。根据 CNS-IPI 评分，2例低危患者（总计70例；其中1例接受HD-MTX）、4例中危患者（总计163例；其中1例接受HD-MTX，3例未接受）和11例高危患者（总计154例；其中5例接受HD-MTX，6例未接受）观察到 CNS 复发。
noCNS患者的PFS、OS，以及疾病/治疗因素与CNS复发率之间的相关性
接受 HD-MTX 与未接受预防组的 noCNS 患者之间中位 PFS 无显著差异（未达到vs. 112个月，p=0.96）。接受 HD-MTX 未显著降低5年 PFS 风险（校正HR=0.92，p=0.65），接受 HD-MTX 治疗的患者与未接受 CNS 预防的患者发生全身复发事件（伴或不伴 CNS 复发）的比例相似：18.9% (n=32) vs 20.2% (n=44)，p=0.38。也未观察到 OS 的显著差异（未达到vs. 131个月，p=0.76），接受 HD-MTX 未显著减低5年死亡风险（校正HR=0.82，p=0.36）.通过竞争事件分析，未发现患者疾病/治疗因素与 CNS 复发风险间存在相关性（包括 HD-MTX 给药时间 [嵌入或全身治疗后]）。
CNSinv患者与所有noCNS患者的结局比较
CNSinv 患者5年 CNS 疾病事件发生率（复发/进展）为44.4%，而所有 noCNS 患者（仅复发）为5.6%。CNSinv患者 CNS 疾病事件的5年风险显著增高，HR=10.7，p<0.0001。
NSinv 患者的中位 PFS 比 noCNS 更差（9个月vs. 93个月，p<0.001），图3。与 noCNS 相比，2年时CNSinv患者的疾病进展或死亡风险显著增加（HR=2.61，p<0.0001），5年（HR=2.25，p=0.0001），以及数据截止时（HR=2.12，p=0.0003）也是如此。
CNSinv 患者的中位 OS 比 noCNS 更差（38.8个月vs. 112个月，p=0.018），图3。与 noCNS 相比，CNSinv患者的死亡风险显著增加：2年时（HR=2.22，p<0.0011）、5年（HR=1.86，p=0.0082）以及数据截止时（HR=1.72，p=0.0197）。
回顾性比较CNSinv 患者中最终出现 CNS 复发的 noCNS 患者 (n=17) 和未出现 CNS 复发的 noCNS 患者 (n=428) 从诊断开始的总生存期。CNSinv 患者诊断后的中位总生存期为38.8个月，诊断时 noCNS 且后续CNS复发患者的中位总生存期为14.4个月，noCNS但后续未CNS复发患者的中位总生存期为112个月。
与随后 CNS 复发的noCNS 患者相比，CNSinv患者在诊断后5年 (HR=0.55，p=0.082) 和研究数据截止时 (HR=0.51,p=0.052) 存活几率更高，但统计学临界。
本研究结果表明，在高危 DLBCL 中使用静脉 HD-MTX 进行 CNS 预防未产生获益，与类似回顾性研究的结果一致。总的来说，这强调了需要对 CNS 预防策略进行当代前瞻性评估。在缺乏此类评估的情况下，作者建议CSF 分析未累及软脑膜的新诊断 DLBCL 患者不应接受 HD-MTX 预防治疗，但原发性睾丸大细胞淋巴瘤除外（根据现行指南的建议）。尽管同样需要进行前瞻性验证，但在无症状高危 DLBCL 患者（尤其是伴有任何结外疾病的患者）中进行流式细胞 CSF 分析的常规方法，可能会识别出可从强化 CNS 治疗中获益的患者，从而改善患者结局。
参考文献
Rory Bennett,et al. Diffuse large B-cell lymphoma at risk of secondary CNS involvement: The inefficacy of intravenous high-dose methotrexate CNS prophylaxis and the importance of baseline cerebrospinal fluid analysis.Am J Hematol . 2023 May 10. doi: 10.1002/ajh.26953
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