肺动脉高压中离子通道的作用

2021-10-12 刘少飞 MedSci原创

肺动脉高压 (PAH) 是一种致命的心肺系统疾病,缺乏治疗方法。 PAH 的主要病理事件是由异常血管收缩和血管重构引起的肺循环血管阻力升高。

肺动脉高压 (PAH) 是一种心肺系统的进行性疾病,具有限制生命的后果。PAH的定义是静息时平均肺动脉压高于25 mmHg,呼气末肺动脉楔压低于15 mmHg。疾病因素包括: (i) 遗传起源(即对肺血管功能至关重要的基因突变); (ii) 其他疾病,包括先天性心脏病、门静脉高压症、HIV 或 COPD; (iii) 药物或毒素,或 (iv) 未知因素(即特发性 PAH)。在所有情况下,复杂的病理级联导致动脉变窄和重塑和/或血管反应性增加,最终导致血管阻力增加和肺动脉血压升高,这可能导致右心衰竭和死亡。PAH 特异性疗法的开发显着改善了患者的预后和生活质量。然而,预后差(57% 的五年生存率)、对现有药物的耐药性以及缺乏治愈性治疗意味着 PAH 药物治疗对新的和创新的靶点的需求未得到满足。

离子通道具有重要的稳态功能,通过它们调节肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 的静息膜电位和细胞质 [Ca2+],这是血管收缩和血管细胞增殖的关键决定因素。因此,离子通道在控制动脉张力和重塑中的双重作用使它们成为 PAH 致病级联反应中潜在的关键介质,可以成为治疗靶向。支持这一观点的是离子通道基因突变可能导致遗传性PAH的观点。离子通道失调也可能继发于PAH期间发生的细胞环境改变,从而导致病情恶化。因此,离子通道的失调可能是 PAH 发病机制的一个汇聚点,与病理触发无关。

在这里,探究了离子通道在 PAH 中的病理生理作用,以及它们的功能障碍是如何直接由离子通道基因的遗传改变(“内在”失调)或继发于改变的细胞微环境(“外在”因素)引起的,如何导致 PAH。该研究主要关注导致 PAH 期间 PASMC 质膜通道功能障碍的外在因素(例如缺氧、内皮功能障碍、药物、HIV)。

PAH 期间 PASMC 离子通道的失调。
红线代表绿色箭头的抑制影响与激活。 星号代表具有与 PAH 相关的突变的蛋白质。

PAH中离子通道的外在失调

首先,基因突变,如BMPR2,Caveolin,NOTCH3;其次,表观遗传学;其他相关疾病引起的PAH,如HIV,缺氧;另外还有内皮功能紊乱,5-HT 信号和厌食药物等因素。

总之,离子通道是肺动脉音调和重塑的关键决定因素。在 PAH 患者中发现了 4 个离子通道(KCNK3、ABCC8、KCNA5 和 TRPC6)中的 50 多种遗传变异。更好地表征 PAMSCs 中离子通道的调节可以提供关于为什么这么多不同的触发因素(例如厌食药物、HIV、缺氧)都会导致 PAH 的新信息。综合“组学”方法有望建立疾病的深层基因型-表型相关性。确定调节 PASMCs 离子通道的新途径对于准确描绘其在各种形式的 PAH 中的病理相关性非常重要(例如最近提出的 TASK1 与维生素 D 缺乏之间的联系)。此外,对 PAH 中 Kv7 通道、机械敏感性 Piezo1 通道和 Ca2+ 激活的 Cl− 通道 TMEM16A失调的分子机制仍知之甚少。

多项研究表明,在动物模型中,K+ 通道的激活剂和 Cl- 通道和 TRPC 通道的抑制剂可以预防和/或逆转 PAH。因此,优化这些化合物的选择性、效力和肺特异性递送对于开发新的 PAH 疗法至关重要。确定这些通道类型结构的最新进展也可能加速实现这一目标的药物发现工作

研究启示:
强调该领域的重要性:肺动脉高压是一种多因素且严重的疾病,无法治愈。血管收缩和动脉重塑都会导致血流阻力升高和血压升高。离子通道参与控制动脉张力和肺动脉平滑肌细胞的增殖。离子通道功能障碍在 PAH 中起致病作用,并且可能将 PAH 的不同病理触发因素与疾病的发生联系起来。离子通道目前是PAH探索不足的目标。了解离子通道在 PAH 中的调节和病理生理作用将为治疗干预提供新的途径。

 

文章出处:

Jouen-Tachoire TRH. Ion channels as convergence points in the pathology of pulmonary arterial hypertension. Biochem Soc Trans. 2021 Aug 27;49(4):1855-1865. doi: 10.1042/BST20210538. PMID: 34346486; PMCID: PMC8421048.

 

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