快速缓解抑郁的口服新型药物——舒拉诺龙获FDA优先审评资格

目前，全球范围内约每8人中就有1人罹患精神疾病。其中，抑郁症是最常见的精神疾病之一，全球约2.8亿患者。与此同时，近2/3抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。这反映出以抑郁症为代表的精神卫生问题面临着严峻的未满足治疗需求。PPD是妊娠期间和妊娠后最常见的并发症之一。PPD可能给女性带来严重的负面影响，包括严重的功能障碍、情绪低落和/或对新生儿失去兴趣，以及相关的抑郁症状，如食欲不振、睡眠困难、运动障碍、注意力不集中、精力不足和自尊心差。

尽管已有多款抗抑郁药物上市，但既往大量药物主要通过影响单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）的信号传递而发挥作用，这类药物通常需要较长时间才能看到具有临床意义的应答，而且大多数患者治疗后未能获得足够的缓解。

上述所有药物都可以用来治疗产后抑郁症。但是，它们都需要两到六周才能看到情绪改善。这个起效速度太慢了，因为产后抑郁症在产后的第一个月最严重。

对于产后抑郁症，症状发作的时间与类固醇激素水平急剧下降的时间线相吻合。这些类固醇激素有雌激素、孕激素和四氢孕酮。四氢孕酮是一种内源的抑制性孕烷神经活性类固醇，它的水平在怀孕期间上升，在孕晚期达到高峰，然后在分娩后急剧下降。分娩后四氢孕酮水平急剧下降与产后情绪紊乱有关。四氢孕酮本身具有抗焦虑和抗抑郁作用。主要的抑郁类的情绪紊乱都有四氢孕酮水平的降低，而抗抑郁药物治疗已被证明能增加四氢孕酮水平。如果这些受体不能适应出生后激素水平的波动，这可能是导致产后抑郁的一个原因。

GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA的快速抑制作用主要由GABAA受体介导，该受体被广泛认为是有效的临床药物靶点。事实上，乙醇、苯二氮卓类、巴比妥类和全身麻醉药都是GABAA受体调节剂。神经活性类固醇和巴比妥类药物一样, 都是GABAA受体的β-亚基的高亲和力调节剂。

Zuranolone分子结构式（图片来源：PubChem）

Zuranolone（SAGE-217/BIIB125）是一种每日一次、为期两周的在研疗法，设计用于治疗MDD和PPD。它是一种口服神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体阳性别构调节剂。GABA系统是大脑和中枢神经系统（CNS）的主要抑制性信号通路，对调节CNS功能有重要作用。Zuranolone靶向的是负责情绪、唤醒、行为和认知等功能的大脑网络。在MDD患者中，它可能有助于快速重新平衡失调的神经元网络，以帮助恢复大脑功能。Zuranolone已被FDA授予了治疗MDD的快速通道资格和突破性疗法认定，并获得了治疗PPD的快速通道资格。

Zuranolone的上市申请包含来自LANDSCAPE、NEST临床项目，以及另一项临床2期试验数据。其中，LANDSCAPE项目包括了5项针对MDD成年患者的研究（MDD-201B、MOUNTAIN、SHORELINE、WATERFALL和CORAL），NEST项目包括了2两项针对PPD成年女性患者的研究（ROBIN和SKYLARK）。

在针对MDD的研究中，此前公布的关键性3期临床试验WATERFALL的结果显示，在第15天时，通过17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估，与安慰剂相比，zuranolone使患者抑郁症状获得统计显著且具有临床意义的减轻（p=0.0141）。试验过程中观察到zuranolone快速起效，并表现出与既往临床研究一致的安全性特征。此前公布的纵向开放标签SHORELINE试验的结果显示，zuranolone的疗效具有持续性，有潜力作为根据需要才服用的抑郁症药物。在针对PPD患者的SKYLARK试验中，zuranolone达成主要终点以及所有的关键次要终点。试验参与者在第3天开始便有快速与显著的抑郁症状改善，并一直持续至第45天。

事实上，Sage Therapeutics已有一款药物被批准——布瑞诺龙。布瑞诺龙是一种人工合成的四氢孕酮类似物，可以增强表达了重组GABAA受体的哺乳动物细胞中由GABA介导的电流。在10–45岁妇女的产后抑郁症的治疗的临床试验中，60小时连续静脉输注布瑞诺龙的疗效比安慰剂更有效。情绪可以在输液后立即改善。

但是，布瑞诺龙的给药方式是连续静脉输注60小时以上。在布瑞诺龙输注的二天半中，必须有医护人员在现场持续监测患者，极为不便，影响临床实际应用。因此，该公司在布瑞诺龙基础上，开发了另一种口服四氢孕酮类似物SAGE-217（zuranolone, 舒拉诺龙）。成功从口服生物利用度极低的布瑞诺龙转化为口服的舒拉诺龙的过程。

参考资料：

李杰教授，专治产后抑郁症的药物: 布瑞诺龙——“Sage Therapeutics 的布瑞诺龙是一种快速起效的神经活性类固醇”，同写意
https://www.businesswire.com/news/home/20230205005025/en/Sage-Therapeutics-and-Biogen-Announce-FDA-Accepts-Filing-of-New-Drug-Application-and-Grants-Priority-Review-of-Zuranolone-in-the-Treatment-of-Major-Depressive-Disorder-and-Postpartum-Depression