ESMO Open综述：我如何治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤

近日《ESMO Open》的一篇综述中，澳大利亚作者根据弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的风险特征和临床实践中的其他常见挑战，总结了他们关于DLBCL一线治疗中的方案。作者建议对低危患者进行简短疗程的化学免疫治疗，并进行中期PET扫描；对于高危患者，维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）的新联合治疗是新的选择。作者还讨论了后续中枢神经系统高危受累、腿型淋巴瘤或严重合并症患者的治疗。

介绍

弥漫性大 B 细胞非霍奇金淋巴瘤是最常见的侵袭性 B 细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30%左右。初诊时的中位年龄约为70岁，所有患者中有50%-60%可在一线治疗中通过利妥昔单抗为基础的化学免疫治疗治愈。但由于治疗导致显著的急性和长期毒性，治疗相关死亡率在2%-8%之间。复发性或难治性疾病通常在诊断后的前2年内发生，患者需要更大剂量化疗、CD-19 CAR-T 细胞治疗或试验性治疗的强化治疗。

文中作者介绍并讨论了他们在临床试验之外的临床治疗策略（图1）。

诊断、分期和治疗计划

初诊检查应进行完整的体格检查、血细胞计数、肝肾功能、白蛋白、β2-微球蛋白和免疫球蛋白定量，以及颈部、胸部和腹部的对比增强CT。对于初诊时CT证实为晚期的患者，由于缺乏额外的临床价值，作者通常在临床试验外省略额外的PET扫描。作者还对所有患者进行骨髓活检，包括t(14;18) 易位分析，以排除淋巴瘤浸润，尤其是未知的低度恶性成分。

尽管在过去十年中已经发表了一些新的风险评分，如CCN-IPI，但作者仍使用1993年首次报告的 IPI 在初诊时进行风险分层。尽管老旧，但目前所有的治疗降级和升级算法均基于该临床风险评估。作者还使用CNS-IPI 来估计患者总体预后和 CNS 受累的风险，并对CNS受累风险≥10%或有神经系统症状的患者使用脑MRI和脑脊液的细胞学及流式细胞术进一步评估。曾报道不同的受累部位及其数量作为CNS受累的风险因素，但在以CNS-IPI为基础的最大数据集中，仅肾脏和肾上腺受累与CNS受累独立相关。此外，虽然这些风险因素具有预测性，但除了利妥昔单抗在降低脑复发率方面的作用外，最近对36项研究（包括5项随机研究）的荟萃分析无法提供鞘内或静脉治疗在抵消这些风险因素方面获益的证据。但NCCN和ESMO指南仍然建议在某些条件下进行预防，因此必须针对患者逐例讨论。

作者考虑以蒽环类药物为基础的化疗之前，会通过超声心动图、心电图和脑利钠肽对所有患者进行合并症评估。此外作者还评估所有患者治疗前的HIV、乙型肝炎和丙型肝炎血清学，给予肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性提示既往感染的患者恩替卡韦或替诺福韦，无论定量 PCR 检测的病毒载量结果如何；如果定量 PCR 阳性，作者会在化学免疫治疗期间和随访的第一年监测病毒载量。此外在初诊时为所有患者和家属提供心理支持。

初诊时的组织学评估

初诊的基石是浸润组织的组织学评估，作者不依赖细针穿刺进行淋巴瘤亚型分型，其组织学评估包括标准免疫组化（包括常见的 B 细胞和 T 细胞标记物）和细胞起源分析，以及MYC、BCL2和 BCL6 FISH 分析（根据世界卫生组织2016年淋巴瘤分类，包括细胞起源和双打击或三打击状态）。如果存在明显和有意义的胸腔或腹腔积液，作者还检测人类疱疹病毒-8。

低危患者的一线治疗

低危（定义为IPI<2）患者接受利妥昔单抗为基础的化学免疫治疗后预后良好。局限期患者中开展的几项随机临床试验显示，与6个周期的R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗相比，4个周期具有等效性。作者建议局限期且年龄校正的IPI 为0的患者、部分仅乳酸脱氢酶 (LDH) 水平轻微升高且局限期疾病的特定患者，可接受3个周期后的简化治疗和中期PET；如果PET扫描示 Deauville 评分<4（>80%的患者<4），作者选择在4个周期 R-CHOP 后停止一线治疗。

对于中期PET阳性的患者，作者会区分是原发难治患者（即使IPI较低）还是基于CT形态学反应但PET摄取持续的患者；对于后者，基于受累部位的数量，作者会评估巩固放疗或 R-CHOP 延长至总共6个周期，然后进行新的PET扫描。对于3个 R-CHOP 周期后，CT 扫描病灶尺寸增加和 PET 摄取增加的疾病进展患者（较少），作者会进行重复活检以确认初步诊断并评估患者的最佳二线治疗。

对于低危晚期疾病和 IPI 为1的患者，作者给予6个周期的 CHOP 和8个周期的利妥昔单抗治疗，随后进行最终PET 扫描。

高危患者的一线治疗

大多数患者为高危，不适合简化治疗。最近的一项随机临床试验显示，在IPI≥2的新诊断 (DLBCL患者中，使用维泊妥珠单抗替代标准 R-CHOP 方案中的长春新碱，在无进展生存期方面具有优效性，还可减少对进一步治疗的需求。该方案是作者给予这些患者的首选方案。

为提高多药化疗的耐受性，作者在甲氧氯普胺和5-羟色胺受体拮抗剂受体拮抗剂的基础上加用神经激肽1受体拮抗剂以减轻恶心，并给予所有患者非格司亭。对于非常年轻的患者，由于过度的骨痛和明显的白细胞增多，作者通常推荐较短的非格司亭疗程。对于标危患者作者不使用抗生素作为一级预防，但建议过去6个月内带状疱疹再激活的患者使用伐昔洛韦。对于有心血管危险因素和年龄> 60岁的患者作者使用脂质体蒽环类药物，尽管其在淋巴瘤随机临床试验中未证实更好的安全性。

作者在每个治疗周期前进行临床检查以评估临床缓解，并在3个周期后进行 CT 扫描，以及在治疗完成后进行 PET 扫描。尽管 PET 扫描的可用性存在困难，但因替代治疗策略（包括早期使用 CAR-T 细胞）的可能获益，作者会对有早期进展体征（包括淋巴瘤相关症状无改善或LDH开始升高）的患者进行早期 PET 扫描。

基于CT的形态学有缓解但持续孤立性PET摄取的患者会被转诊接受放疗巩固治疗，或在可行的情况下接受残留病灶活检评估。放疗后，作者会在3个月后重复 PET 扫描。对于初诊时结外肿块较大或大包块的患者，PET阴性后也会评估是否行巩固放疗。

双打击或三打击淋巴瘤患者的预后更差，且与其基本 IPI 风险无关。作者通常使用剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）方案治疗，该方案是基于一项在 MYC 重排患者中进行的 II 期试验和一项基于11项回顾性研究的荟萃分析，显示这种更强化的治疗方案效果更佳。但作者也承认，最近的一些回顾性分析未显示这种更强化方案在双打击淋巴瘤患者中的获益，因此这一问题应结合病例进行讨论。

在临床实践中还面临其他高危情况，定义为虚弱或症状严重的患者或特殊情况（如腿型淋巴瘤、HIV相关 DLBCL或其他情况），这些情况通常与 CNS 受累相关。作者针对这些患者的标准治疗总结见表1。

一线治疗后的生存和随访

如果患者在初始治疗后达到 PET 阴性缓解，则计划进一步随访。但即使停止细胞毒治疗并完全缓解，许多患者仍遭受疲劳、多发性神经病或焦虑，因此作者会尽早安排焦虑患者进行心理支持，必要时启动精神药物治疗。对于多发性神经病患者，作者建议减少长春新碱的剂量，并使用加巴喷丁或度洛西汀进行对症治疗（尽管显著获益的证据水平较低）。此外，患者可被转诊到癌症康复诊所住院，以改善症状和生活质量。

在进一步随访期间，基于美国血液学会的建议，由于已证实缺乏疗效，作者会避免对无症状患者进行定期 CT 扫描。作者建议在治疗后的前2年内每3个月进行一次血细胞计数、肝肾功能、LDH和临床检查，并在初诊时对纵隔或腹膜后疾病为主的患者进行胸部X线和超声检查。NCCN 指南仍包括侵袭性淋巴瘤患者随访期间的监测CT扫描，但作者仅在特定的复发高风险患者中使用。

复发或难治患者

对于一线治疗后 PET 阳性疾病持续存在或新发淋巴结肿大的患者，作者会进行了新的活检以确认恶性肿瘤和先前诊断。近期两项随机临床试验显示了 CAR-T 相对于自体干细胞移植在一线治疗后1年内复发或难治性患者中的优越性，从而大幅改变了复发/难治患者的治疗偏好。此外，新的治疗性抗体如维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗以及 tafasitamab 联合来那度胺也可用于不适合自体干细胞移植或 CAR-T 细胞治疗的患者。双特异性抗体（如 epcoritamab 和glofitamab）在多线治疗患者中也显示出令人印象深刻的总缓解率。

总而言之，基于随机试验的数据，作者建议 CAR-T 细胞在二线环境中用于这种强化治疗可行的患者。对于因合并症而不适合的患者，作者更倾向于维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀（只要维泊妥珠单抗不是一线治疗的一部分），以及利妥昔单抗或 tafasitamab 联合来那度胺，而非姑息化疗。

展望

由于新药的可用性及其向一线治疗的进展，以及正在进行的 DLBCL 分子学研究，预期日常实践中的治疗也会进一步改善。此外循环肿瘤 DNA 也可能进一步补充中期 PET 在治疗过程中识别低危和高危患者的预后作用，帮助指导治疗。目前几种新药已经改善了后期的治疗线，而进行中的临床和转化研究中可能会进一步确定不同分子亚型的最佳治疗排序或联合治疗。

参考文献

T Melchardt, A Egle, R Greil.How I treat diffuse large B-cell lymphoma. ESMO Open . 2023 Jan 10;8(1):100750. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100750.