JCO：肿瘤沉积可能降低Ⅲ期结肠癌的无病生存率

美国癌症联合委员会结直肠癌TNM分期系统第七版中，仅在无淋巴结转移时，考虑肿瘤沉积（TDs）。随着基于病理学标准的个体化辅助治疗发展迅速，若未充分考虑TDs，可能影响辅助治疗的时机及预后。法国临床Ⅲ期IDEA研究（NCT00958737）事后分析显示，TDs可降低结直肠癌患者无病生存率，且TDs纳入淋巴结转移计数后对分期有一定的影响。

IDEA研究是法国一项关于Ⅲ期结直肠癌的多中心、开放、双臂、随机Ⅲ期临床试验。此项事后分析回顾了现有的病理报告，包括是否存在TDs及数目，血管、神经周围侵犯等其他病理变化。研究分析了2类病理报告，一是由法国国家癌症研究所出具的标准化报告，包括是否存在TDs及数目；二是非标准的病理报告，显微镜下表现为肿瘤病灶，肿瘤聚集，非结瘤性病灶和独立肿瘤病灶均为TDs。

结直肠癌患者肿瘤沉积（TDs）特征

1942例结直肠癌患者中，717例（36.9%）为标准病理报告，其中86例TDs阳性；1215例（63.1%）为非标准病理报告，其中98例TDs阳性，两类报告中TDs阳性率具有统计学差异（P=0.0045）。184例（9.5%）TDs阳性，其中74例（40.2%）pN1a/b，55例（29.9%）pN1c，55例（29.9%）pN2期。TDs阳性患者中高危肿瘤（pT4和/或pN2）占比高于TDs阴性者（47.8% vs. 37.2%），低危肿瘤（pT1-3和pN1）占比低于TDs阴性者（52.2% vs. 62.8%），差异具有统计学意义（P=0.0046）。辅助治疗3个月，8.4%患者TDs阳性；辅助治疗6个月10.5%患者TDs阳性（P=0.1028）。相较于TDs阴性，TDs阳性亚群中晚期肿瘤更多（P=0.0014）、淋巴结转移更多（P=0.0001）、血管侵犯更多（P=0.0009）、神经周围侵犯更多（P=0.0001）。

肿瘤沉积（TDs）显著降低无病生存（DFS） 

共计1454例（74.9%）为pN1期，55例（2.8%）为pN1c期，485例（25%）为pN2期。1200例低危肿瘤（T1-3N1）患者中96例（8%）TDs阳性，741例高危肿瘤（T4或N2）患者中88例（11.9%）TDs阳性。pN1a/b和pN1患者DFS相似（P=0.7672），pN1a/b、pN1c和pN2患者3年无病生存率分别为78.8%、80.7%和58.9%（图1A）。TDs阳性患者3年DFS低于TDs阴性者（65.6% vs. 74.7%，P=0.0079；图1B）。且在所有pN分期中，TDs阳性患者预后更差。TDs阳性pN1a/b患者3年DFS低于TDs阴性pN1a/b者（66.2% vs. 79.5%，P=0.0067），TDs阳性pN2患者3年DFS低于TDs阴性pN2者（50.2% vs. 60.0%，P=0.1642）（图1C）。

图1. 肿瘤沉积降低无病生存（DFS）

单因素分析显示，TDs阳性与DFS降低相关（HR=1.4，95%CI：1.1~1.8，P=0.0083）。其他因素如pT、pN、pTN分期，淋巴结比率，肿瘤梗阻，治疗时长，性别，东方肿瘤合作组表现状态，组织学分级，穿孔，血管/神经周围浸润与DFS显著相关。多变量分析显示，TDs阳性（HR=1.4，95%CI：1.1~1.8；P=0.0201），pT4和/或pN2分期（HR=2.2，95%CI：1.9~2.6；P<0.001）,辅助治疗3个月（HR=1.3，95%CI：1.1~1.5；P=0.0029），男性（HR=1.2，95%CI：1.1~1.6；P=0.0151），肿瘤梗阻（HR=1.3，95%CI：1.0~1.6；P=0.0233）与DFS降低相关。在纳入血管/神经周围侵犯的COX模型中，TDs与DFS降低无显著相关（P=0.0686），归因分析显示TDs与DFS降低相关（P=0.0471）。

肿瘤沉积被认为是淋巴结转移，分期及DFS如何变化？ 

1454例pN1期患者中，若TDs阳性被认为是淋巴结转移，35例（2.4%）重新评估为pN2。且这些患者3年无病生存率低于仍为pN1的患者（79.34% vs. 60.72%，P=0.0151），但与初始分期为pN2患者的相似。见图2。

图2. TDs纳为淋巴结转移后，分期及DFS变化

研究者评论

美国癌症联合委员会结直肠癌TNM分期系统第七版中新增pN1c，以更充分理解TDs的临床意义及预后。然而，pN1c的引入引起了广泛争议，尤其涉及到辅助化疗。我们率先评估了在大型临床试验中pN1c患者的无病生存率，与pN1a/b相似，表明pN1c结直肠癌患者应考虑辅助化疗。同时，证明TDs显著影响所有pN分期的Ⅲ期结直肠癌患者的预后，表明应将TDs纳入pN分期。因此，我们进一步将TDs纳入淋巴结转移计数并重新分期，结果发现部分pN1患者应为pN2，且这些患者的DFS与原本为pN2相近。通过将TDs纳入淋巴结转移重新分期，部分低危pN1患者转为高危pN2患者，有助于优化辅助化疗时机。

此研究也存在一定的局限性。TDs阳性率仅为9.5%，低于其他大型回顾性研究。这可能由于研究中大多数病理报告非标准化，非标准化病理报告中TDs阳性率明显更低（8% vs. 12%, P=0.0045）。尽管如此，考虑到潜在的临床意义，高质量的病理学报告有助于预测和管理结直肠癌。血管/神经周围侵犯与DFS降低相关，且在多变量Cox模型调整血管/神经周围侵犯后，TDs和DFS降低相关性缺乏统计学意义（HR=1.3；P=0.0686）。血管/神经周围侵犯在TDs阳性患者中更常见，尚不清楚其病理机制。此外，IDEA研究结果表明辅助治疗6个月相对于3个月具有显著的生存优势，故此项事后分析为分析TDs与治疗时长之间的关系。

总之，IDEA研究的事后分析表明TDs是一个重要的预后因素，Ⅲ期结直肠癌患者评估中应将TDs作为淋巴结转移，以准确识别结直肠癌患者的风险，指导在最优时间开始辅助治疗。鉴于其潜在的临床意义，高质量的病理报告是个性化预测和管理结直肠患者的关键。

原始出处:

Delattre JF, Cohen R, Henriques J, Falcoz A, Emile JF, Fratte S, Chibaudel B, Dauba J, Dupuis O, Bécouarn Y, Bibeau F, Taieb J, Louvet C, Vernerey D, André T, Svrcek M. Prognostic Value of Tumor Deposits for Disease-Free Survival in Patients With Stage III Colon Cancer: A Post Hoc Analysis of the IDEA France Phase III Trial (PRODIGE-GERCOR).J Clin Oncol. 2020 Mar 13:JCO1901960. doi: 10.1200/JCO.19.01960.