关注罕见病：7-7世界卡尔曼氏综合征日

7月7日是国际卡尔曼氏综合征(Kallmann Syndrome，KS)宣传日。国内卡尔曼综合征治疗专家、北京协和医院内分泌科主任医师/博士生导师伍学焱教授介绍，卡尔曼综合征是一种先天性疾病，其临床特征为青春期第二性征不发育，同时伴嗅觉缺失。由于基因变异，下丘脑促性腺激素释放激素的合成、分泌或作用障碍，进而垂体促性腺激素不足，于是性腺激素分泌下降。这种疾病男性更为常见。发病率为1-10/100,000,男女比例为5:1。临床医学对该类疾患，已经具备了安全、有效的治疗方法。伍学焱教授表示：“走进发育的春天，感受生命的芬芳。治疗让这些（卡尔曼综合征）患者找回失去的青春发育，同时也可部分改善他们的嗅觉。”

卡尔曼综合征是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。是一种具有临床及遗传异质性的疾病。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。

1856年，西班牙病理学家Maestre de San Juan在世界上首次报道了脑内嗅球缺失和小睾丸在同一个人出现的情况。1944年，美国医学遗传学家Kallmann对性腺功能减退症伴嗅觉丧失的3个家系进行了研究，发现在所有受累的患者中，嗅觉丧失与性腺功能减退表现为连锁不平衡的“共分离”现象，确定此病为遗传性疾病。上个世纪50年代，瑞士解剖学家de Morsier报道了一些男性性腺功能减退症患者伴有嗅球和嗅束发育不全或缺失。若干年后，这种性腺功能减退症归因为GnRH的分泌缺陷。

Kallmann 综合征在男性中的发病率高于女性，估计患病率为 30,000 名男性中的 1 名和 120,000 名女性中的 1 名。

病因及发病机制

KS发病机制尚不十分清楚。目前认为可能是起源于嗅基板的GnRH神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能启动青春期，而表现为青春期发育延迟。随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因，目前发现，超过 20 个基因的变化与卡尔曼综合征有关，包括 ANOS1、CHD7、FGF8、FGFR1、PROK2 或 PROKR2 基因的突变。 在某些情况下，受影响的个体在这些基因中的一个以上发生突变。

此外，研究人员已经确定了其他基因的突变，这些突变可能有助于卡尔曼综合征的发展和特征，但它们本身不太可能导致这种疾病。如KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)、前动力蛋白2基因受体(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)，这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关。但是仅30%的Kallmann综合征发病与上述基因相关，提示还有其他KS的发病相关基因尚未发现。

当 Kallmann 综合征由 ANOS1 基因突变引起时，该病症具有 X 连锁隐性遗传模式。 ANOS1基因位于两条性染色体之一的X染色体上。在男性（只有一条 X 染色体）中，每个细胞中基因的一个改变拷贝就足以导致这种情况。在女性（有两条 X 染色体）中，突变必须存在于基因的两个拷贝中才能导致疾病。医学文献中没有报道有两个 ANOS1 基因突变的女性。 X连锁遗传的一个特点是父亲不能将X连锁特征传给儿子。大多数情况下，由 ANOS1 基因突变引起的卡尔曼综合征患者从他们的母亲那里继承了这种突变，母亲在每个细胞中都携带一个改变的基因拷贝（并且通常没有任何病症的迹象或症状）。由于 ANOS1 基因的新突变，其他人患有卡尔曼综合征。

当卡尔曼综合征由其他基因突变引起时，它通常具有常染色体显性遗传模式，这意味着每个细胞中一个改变基因的拷贝足以引起该疾病。在某些情况下，受影响的人会从受影响的母亲或父亲那里继承突变。其他病例是由基因的新突变引起的，发生在家族中没有疾病史的人身上。

临床表现

1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。

2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。

3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。

诊断

目前实验室无法检测外周血GnRH的水平。常规的实验室检查包括： LH、FSH及T的水平检测。KS的诊断基于：1）男性>18岁（选定18岁可排除一些在14-18岁才进入青春期的情况），2）有性腺功能减退症的临床表现，3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下，4）甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常，5）鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常，6）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育，7）骨龄落后，8）GnRH兴奋试验表现为反应延迟，9）染色体核型正常。

鉴别诊断

1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

目前，一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）。因为KS的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和nIHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和nIHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和nIHH可能有不同的遗传背景和发病机理。

2、体质性青春期发育延迟

由于GnRH脉冲发放器活动延迟，导致青春期启动时间较儿童正常晚，多有生长发育延迟的家族史，临床表现为：身材矮小，同时有性腺功能减退。常在18岁前有正常的青春期启动，青春期过程正常，最终可获得正常的性成熟。而KS患者不会有正常的青春期启动

3、Klinefelter综合征

该疾病为染色体异常病，典型的染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，玻璃样变性，青春期可有一定程度的性发育，但睾丸体积一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睾丸产生睾酮，故第二性征发育不全。但因下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。

4、Turner综合征

女性KS患者原发性闭经，需与Turner综合征鉴别，Turner综合征是染色体数目异常疾病，常见核型为45，X0；临床表现有原发性闭经，身材矮小，性幼稚，颈蹼、肘外翻、第4、5掌骨变短等。染色体核型检查可予鉴别。

5、CHARGE综合征

估计CHARGE综合征的发病率约为1/8500-12000。该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，而这正是KS的临床特点，故当临床上诊断KS时要考虑是否有CHARGE综合征可能。研究发现CHARGE综合征与CHD7基因相关。CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。

疾病治疗

目前，对男性KS患者的主要治疗方案有：

1、雄激素：对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知，但是雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺早闭，影响患者成年后的终身高；需要提醒注意的是：雄激素治疗6月后，可停药观察，并重新评价下丘脑-垂体-性腺轴的功能，如单侧睾丸体积明显增大到4ml以上，内源性睾酮水平明显增高，则应继续停药随诊，考虑有性腺功能逆转恢复正常的可能性。

2、促性腺激素：促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，给药方式为HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌内注射。依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾酮水平达正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌内注射。研究表明：产生精子的中位数时间为7个月。男性乳房发育是HCG治疗常见不良反应。若调整HCG剂量，使血清睾酮维持在正常值下限以避免生成过多雌激素，可以避免乳房发育。

3、GnRH脉冲治疗：当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。

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参考资料：

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10771/kallmann-syndrome

https://medlineplus.gov/genetics/condition/kallmann-syndrome/