AGING CELL：上交大团队揭示衰老诱导肝脏脂肪变性背后的原因

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以肝脏中异常的甘油三酯（TG）积累为特征，已成为全球最常见的肝脏疾病之一，影响着发达国家多达三分之一的成年人。

越来越多的证据表明，衰老是NAFLD发病的重要风险因素。其他研究显示，与年轻对照组相比，老年参与者由于肝组织中脂肪堆积增加，对胰岛素表现出了明显的耐受性。然而，至今为止，关于老年人群中非酒精性脂肪肝的起始和/或进展的分子机制在很大程度上仍然未知。

非酒精性脂肪肝的标志是TG在肝脏中的蓄积，这源于TG合成和清除的不平衡。细胞内肝脏游离脂肪酸(FFA)的分解主要通过线粒体β-氧化系统进行调节。线粒体FFA β-氧化系统受损被认为是导致肝脏脂肪变性的主要机制之一。事实上，临床研究也表明，非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏存在线粒体功能障碍和β-氧化受损。

在分子水平上，肝脏线粒体β-氧化主要受PPARα调控，PPARα驱动参与线粒体β-氧化的靶基因的表达，如肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）、肉碱棕榈酰转移酶1b（CPT1b）和中链酰基-CoA脱氢酶（MCAD）。肝脏PPARα的表达已被认为是肝脏脂肪变性发展的关键。

另一方面，在临床前模型中，PPARα和线粒体β-氧化的激活可改善肝脏脂肪变性，表明一个新的潜在治疗领域。

最初，高级糖化终产物受体（RAGE）被认为是神经系统的中枢调节器，并被认为在衰老相关的动脉疾病中发挥重要作用。此外，RAGE在肝脏损伤以及胰岛素抵抗中也表现出重要作用。

高级糖化终产物（AGEs），是RAGE最重要的配体之一，其在高血糖和胰岛素抵抗中的作用是众所周知的。然而，RAGE是否在衰老相关肝硬化的发展中起作用尚未研究。

最近，上海交通大学的研究人员在Aging Cell杂志发文，其假设RAGE功能障碍可能参与衰老过程中肝硬化的发展。其研究了体重匹配的年轻（3个月大）、中年（10个月大）和老年（20个月大）C57BL/6小鼠的肝脏TG含量和基因表达谱。

研究人员对小鼠的肝脏切片进行H&E和油红O（ORO）染色。为了排除肥胖对脂质沉积的影响，研究人员特意选择了体重匹配的小鼠，并发现老龄小鼠的肝脏/体重比和血糖较高。

研究人员在老龄小鼠中还观察到肝脏TG的积累和高甘油三酯血症。

为了解释老年小鼠肝脏TG积累的潜在机制，研究人员检查了RAGE的表达，RAGE在衰老小鼠中明显上调。此外，RAGE的两个关键配体HMGB1和AGE的表达也在老年小鼠的肝脏中增加，表明RAGE途径在衰老小鼠中被激活。相反的是，老年小鼠中线粒体β-氧化相关基因（包括PPARα）有所下调。

此外，葡萄糖代谢的关键调控因子--高级糖化终产物受体（RAGE）在老龄小鼠体内上调。

从机制上看，RAGE的抑制可能上调了PPARα及其下游靶基因，进而导致TG存留降低。

最后，研究人员发现，老龄患者的肝脏RAGE表达增加，这一发现与PPARα水平下降相关。

综上所述，该研究结果表明，RAGE的上调可能在衰老相关的肝脏脂肪变性中发挥着关键的作用。

原始出处：

Jian Wan et al. Aging‐induced aberrant RAGE/PPARα axis promotes hepatic steatosis via dysfunctional mitochondrial β oxidation. AGING CELL (2020). DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13238