磺脲类药物(sulfonylureas,SUs)是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药之一，并且在国内外2型糖尿病(T2DM)指南中占据着非常重要的治疗地位。长期临床应用证据均表明，SUs除降糖作用之外，还可减少或延缓T2DM并发症的发生。
以下主要就磺脲类降糖药的种类、作用机制、临床应用及特殊人群用药等方面进行讲解。
一、磺脲类药物的“祖孙三代”
口服降糖药物主要分七大类，而磺脲类药物是个“老少三代”的元老级大家族。
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代表药物 |
特点 |
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第一代 |
甲苯磺丁脲/D860、氯磺丙脲 |
与受体的亲和力小，服药剂量大，作用时间过长，药物相互作用较多，存在严重而持久的低血糖反应 |
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第二代 |
格列苯脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）及格列喹酮（糖适平） |
对受体亲和力高，脂溶性及细胞通透性提高，给药剂量减少，药物相互作用较少。引起体重增加，低血糖反应发生率仍较高。 |
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第三代 |
格列美脲（亚莫利、万苏平） |
对磺脲受体亲和力更高，与受体结合速度比第二代磺脲类更快，解离速度也快，降血糖活性更强，给药剂量更小 |
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分类 |
药品名称 |
达峰时间（h） |
半衰期（h） |
剂量范围（mg/d） |
常用剂量（mg/d） |
使用方法 |
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短效 |
格列喹酮 |
2-3 |
1.5 |
15-120 |
90 |
日剂量30mg以内者可于早餐前一次服用。大于此剂量者可酌情分为早、晚或早、中、晚分次服用 |
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格列吡嗪 |
1-3 |
2-4 |
2.5-25 |
15 |
三餐前30min服用 |
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长效 |
格列美脲 |
2-3 |
5-8 |
1-8 |
2-4 |
每日1次，顿服，建议旱餐前服用 |
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格列吡嗪控释片 |
给药数天后稳定 |
- |
2.5-20 |
10 |
早餐前30min服用 |
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格列齐特 |
11-14 |
20 |
80-320 |
160 |
每日1-2次，早晚餐前30min服用 |
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格列齐特缓释片 |
6-20 |
12-20 |
30-120 |
60 |
每日1次，早餐时服用 |
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格列本脲 |
1-4
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10 |
1.25-15 |
7.5 |
早餐前1次，或早餐及午餐前各1次，或三餐前各1次 |
二、磺脲类降糖药物的“杀手锏”
1、磺脲类药物通过与胰岛β细胞膜外侧特异性受体结合，抑制细胞膜ATP敏感性钾离子通道，使得钾离子外流受限，细胞内钾离子浓度升高，细胞膜去极化，膜电压依赖性钙离子通道开放，钙离子内流并启动胰岛β细胞释放胰岛素，产生降糖作用；还可抑制磷酸二酯酶活性，升高细胞内环腺苷酸水平，使β细胞内游离钙进一步升高。
2、增强胰岛素对肌肉和脂肪组织碳水化合物转运的作用，即加强胰岛素对肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用率。
3、增强肝脏胰岛素作用，抑制肝糖元输出。
4、减少胰岛素在肝脏的降解。在肌肉和脂肪组织，胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用的主要形式是糖原和脂肪的合成。
三、磺脲类药物的“组合搭档”
磺脲类药物可与二甲双胍、噻唑烷二酮类 (TZDs) 化合物、α糖苷酶抑制剂、胰岛素联合应用。联合用药的优势是由于药物的作用机制不同而加强了降糖效果, 并可在一定程度上减少各自的毒副反应, 还可减少每种药物的用量及磺脲类药物继发性失效的发生率。常用的组合包括:
1、磺脲类药物联合二甲双胍
磺脲类药物与双胍类联用。常适用于体型偏胖, 空腹血糖偏高的患者。如两者联合治疗失败则加用另一种不同作用机制的口服降糖药物, 或联合胰岛素治疗, 从而尽可能的使Hb A1c降低到目标范围内。
2、磺脲类药物联合α-糖苷酶抑制剂
磺脲类药物促进胰岛素分泌, α-糖苷酶抑制剂抑制肠道碳水化合物吸收, 二者联合, 机制互补, 可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。
3、磺脲类药物联合噻唑烷二酮类药物
磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时, 联合噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖, 减轻胰岛素抵抗。
4、磺脲类药物联合二肽基肽酶-4抑制剂
二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂通过降低DPP-4酶的催化活性, 抑制胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 降解, 提升GLP-1在血液中的浓度, 刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌, 从而达到控制血糖的目的。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时, 联合DPP-4抑制剂可更好地控制血糖。
5、磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄降低血糖浓度。磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂可进一步降低患者血糖, 并减轻患者体重, 但两者联用应注意低血糖风险。
6、磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素、降低α细胞分泌胰血高糖素，磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂可使Hb A1c水平显著降低, 且安全耐受性良好。
7、磺脲类药物联合胰岛素
一般情况下, 不推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗T2DM，但胰岛细胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗。当单一或联合口服降糖药无法满意控制血糖时, 口服降糖药物 (包括磺脲类药物) 联合基础胰岛素可以作为一种胰岛素起始的治疗方案。
四、特殊人群须谨慎用药
用于肝功能不全、肾功能不全、老年患者等特殊人群时, 需调整磺脲类药物剂量。
目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸转氨酶 (ALT) >3倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标, 若ALT>8~10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且血清总胆红素 (TBIL) >2倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标, 表明肝脏实质细胞受到损害, 此时应禁用磺脲类药物。在临床使用中, 伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。
格列本脲本身及其代谢产物均具有降糖活性, 肾功能不全的2型糖尿病患者使用格列本脲容易发生严重的低血糖事件；格列美脲的代谢产物在肾小球滤过率降低的患者中没有额外蓄积风险；其他常用的磺脲类药物如格列喹酮、格列齐特及格列吡嗪, 代谢产物均为非活性物质, 尤其是格列喹酮, 其代谢产物只有5%经肾脏排泄, 受肾功能的影响很小，可用于轻、中度肾功能不全的糖尿病患者。ADVANCE研究发现, 格列齐特缓释片具有肾脏保护作用, 可降低患者蛋白尿和肾脏事件风险。
针对老年糖尿病患者, 实施个体化药物治疗方案控制血糖并避免或最小化药物相关的不良反应是必要的。老年糖尿病患者对低血糖耐受性差, 易出现无症状性低血糖和严重低血糖, 需要特别关注。因此, 在选择降糖药物时, 老年患者应着重考虑药物的低血糖风险。若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病, 如果需要联合磺脲类药物治疗, 宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物, 避免使用格列本脲。
参考文献：
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