解读PRIMA研究： 卵巢癌一线维持治疗突破限制，进入2.0全人群时代
2019-11-02 佚名 肿瘤资讯
卵巢癌早诊难、分期晚、易复发，一直是妇科肿瘤治疗的难题。PARP抑制剂的出现打破了卵巢癌反复复发的治疗困局。PARP抑制剂的研发是基于BRCA基因突变产生的“合成致死效应”，因而最初的研究设计和临床应用限于BRCA突变患者，而这部分仅占卵巢癌的20%~25%，一线维持治疗需求仍未被满足。
卵巢癌早诊难、分期晚、易复发，一直是妇科肿瘤治疗的难题。PARP抑制剂的出现打破了卵巢癌反复复发的治疗困局。PARP抑制剂的研发是基于BRCA基因突变产生的“合成致死效应”，因而最初的研究设计和临床应用限于BRCA突变患者，而这部分仅占卵巢癌的20%~25%，一线维持治疗需求仍未被满足。
今年ESMO大会上，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的Ⅲ期PRIMA研究告捷！第一次证实了无论BRCA突变/HRD状态，尼拉帕利单药一线维持治疗能够降低38%的复发或死亡风险，使各种状态的晚期初治卵巢癌患者均有不同程度的无进展生存获益。北欧妇科肿瘤学会医学主席Mansoor Mirza教授点评指出，PARP抑制剂治疗卵巢癌的全人群时代已经到来！解读PRIMA研究的意义。
谢幸 教授 主任医师 博士生导师，浙江大学医学院附属妇产科医院，中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员，人民卫生出版社国家规划教材《妇产科学》5年制（第8版、9版）主编，从事妇产科临床、教学及科研工作，以妇科肿瘤为主要研究方向，浙江省有突出贡献中青年专家，浙江省女性生殖健康重点实验室主任，浙江省宫颈疾病诊治中心主任，中华医学会妇科肿瘤分会主任委员，中华医学会妇产科学分会常委，中华预防医学会妇女保健学会常委，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，浙江省医师协会妇产科学分会会长，浙江省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员，浙江医学会妇产科学分会主任委员，浙江省预防医学会妇幼保健院管理专业委员会主任委员.
卵巢癌诊治的过去：困难重重
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在妇科恶性肿瘤中位居第三，但死亡率高居第一。卵巢癌以上皮性病理类型最为多见，发病隐匿，早期症状不明显，且缺乏有效的早筛早诊手段，70%的患者诊断时已是晚期。在过去的数十年中，对于新诊断的晚期上皮性卵巢癌患者，标准治疗手段是手术联合铂类为主的化疗6个疗程，化疗结束后若所有指标降为正常，即达到完全缓解状态，则进入观察等待下次复发，又开始下一轮化疗。上皮性卵巢癌大多对铂类药物敏感，初次治疗后缓解率高达70%，但70%的患者会在2~3年内复发，随着复发次数的增加，复发间期越来越短，化疗药物也越来越不敏感，终将面临“无药可用”的困境。因此，有效地预防或延缓卵巢癌复发，是卵巢癌治疗中最核心的问题，也是临床专家面临的重要挑战。由此引发了临床医生对于维持治疗的思考和尝试，但此前关于化疗药物做维持治疗的尝试以失败告终，贝伐珠单抗维持治疗的效果也不明显——无进展生存期（PFS）仅延长3月余，且总生存期（OS）无改善。
PARP抑制剂的问世和临床研究进展为卵巢癌维持治疗带来了真正的转机。许多临床试验显示PARP抑制剂维持治疗在铂敏感复发的卵巢癌中有显着获益，如今PRIMA研究再次突破，显示了尼拉帕利维持治疗在所有新诊断晚期卵巢癌患者中都有不同程度的生存获益。
PRIMA研究：改变卵巢癌治疗模式
2019ESMO大会上，尼拉帕利用于新诊断卵巢癌一线维持治疗的PRIMA研究结果公布，在业界引发广泛关注。该研究共纳入733例高级别浆液性或子宫内膜样癌患者，分期为Ⅲ~Ⅳ期，含铂一线治疗后达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。按2∶1随机分组，其中尼拉帕利组487例，安慰剂组246例。分层因素包括是否接受新辅助化疗（是或否）、首次含铂化疗的最佳反应（CR或PR）、组织学同源重组检测状态（HRD+或HRD-/HRD状态不明）。主要终点为独立盲法中心（BICR）评估的PFS，关键次要终点为整体生存期，次要终点为PFS2、TFST、PRO和安全性。
PRIMA研究的入组人群有如下特点，值得关注：①入组人群扩大，纳入患者中不仅包括BRCA基因突变和未突变患者，亦包括HRD阳性和阴性的患者；②全部为高复发风险的晚期患者。其中35%为Ⅳ期，且99.6%的Ⅲ期患者直接肿瘤细胞减灭术后可见残余病变，R0切除者被排除在外；67%的患者接受了新辅助化疗，而这类患者往往分期相对较晚。简言之，PRIMA研究入组的均为复发风险较高的患者。
研究结果令人震撼，主要终点分析显示：在HRD人群中，尼拉帕利较安慰剂降低57%的复发或死亡风险，中位PFS分别为21.9个月和10.4个月（HR=0.43，P＜0.001）；整体人群中，两组的中位PFS分别为13.8个月和8.2个月，复发或死亡风险降低38%（HR=0.62，P＜0.001）。
不同生物标志物亚组，尼拉帕利组的PFS均有获益：HRD+/BRCA突变组，疾病进展或死亡风险降低60%（HR=0.40）；HRD+/BRCA野生组，疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50）；而在HRD-组，尼拉帕利同样有PFS获益，疾病进展或死亡风险降低32%（HR=0.68）。
PRIMA是首个PARP抑制剂单药用于全人群一线维持治疗的Ⅲ期前瞻性随机临床研究，在全人群中证实了尼拉帕利一线维持治疗的获益。其中，BRCA突变患者获益最大，其次是HRD+/BRCA野生患者，即使是HRD-患者，尼拉帕利仍能使疾病进展或死亡风险下降32%。
安全性方面，尼拉帕利与既往PARP抑制剂研究一致，毒性反应远低于化疗，耐受性良好，治疗相关不良事件可管理。
可以说，PRIMA研究为卵巢癌的治疗模式带来了巨大的变革，卵巢癌的治疗模式正在从过去的手术、化疗、观察模式，向手术、化疗、维持治疗模式转变。尼拉帕利维持治疗大大延缓了复发时间。虽然现在随访时间尚短，但在总生存期方面，根据现有的数据成熟度，尼拉帕利也显示出令人鼓舞的改善趋势。因此，PRIMA等PARP抑制剂相关研究不仅改变了卵巢癌的治疗模式，亦改变了患者的生存现状，使得在2~3年内会复发的占比70%的这部分患者，可以通过维持治疗延长复发时间，从而获得更长的生存期。
PRIMA全球主要研究者González-Martín教授指出，一线含铂化疗后的尼拉帕利单药维持治疗应被视为新的标准治疗！
PARP抑制剂的未来：探索最优用药策略
在关于PARP抑制剂一线维持治疗的研究中，还有一部分患者在初始治疗时未能达到缓解，或虽然治疗后达到缓解但在6个月内复发。对于该部分耐药患者，临床尚无理想的治疗方案。当下及未来可以探索的方向有两个，第一是对于铂类耐药的患者，可以考虑PARP抑制剂与其他靶向药物联合使用，但目前尚未观察到相关结果；第二是对于反复复发的患者，由于化疗毒副作用大、疗效差，可以考虑“去化疗”治疗，即仅采用靶向药物治疗，现在已有研究正在进行中。
总之，随着PRIMA及其他PARP抑制剂研究结果的出炉，现行的卵巢癌一线治疗的治疗模式或将发生改变。晚期卵巢癌一线化疗后PARP抑制剂维持治疗也将被考虑成为新的标准治疗方案，为患者带来长期生存的希望。
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希望parp抑制剂耐药后的治疗也有更大的进展，把卵巢癌治疗变成真正的慢病管理
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#尼拉帕利#和#奥拉帕利#联合抗血管新生，用于一线治疗，或维持治疗，将大有前途。#卵巢癌#
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#PRIMA#
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#一线维持治疗#
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